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体外诊断试剂及临检设备临床试验要求和常见问题解析1•体外诊断试剂临床试验2•临检设备临床评价医疗器械临床试验是指在具备相应条件的临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全有效性进行确认或者验证的过程。（GCP）概念基本原则依法原则伦理原则科学原则IVD《体外诊断试剂注册管理办法》《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》临检设备《医疗器械注册管理办法》GCP4《医疗器械临床评价技术指导原则》法规依据体外诊断试剂临床试验IVDIVD临床评价IVD临床评价IVD临床试验IVD免临床试验•申请人/备案人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者预期用途进行确认的过程。•在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。•包括与已上市产品的比较研究试验。•其他临床评价方式。IVD总局5号第28条总局2014年第16号注册变更•第二类、第三类体外诊断试剂（校准、质控除外）注册。•主要原材料供应商变更；变更检测条件、阳性判断值或参考区间、增加临床适应症、新增样本类型等涉及临床试验的变更事项。IVD临床试验的情形2014第44号公告IVD临床试验的情形（举例）参比液组成：含定量的离子成分。用途：用于检测样本中血气项目。校准品组成：含定量的离子成分。用途：用于血气项目检测时校准曲线的建立。IVD临床试验基本要求伦理要求机构人员•统一方案。机构选择、试验设计、所选参比试剂、复核方法等一致。•严格按照产品说明书操作。•典型规格。方案要求•管理结构：主要研究者、参加人员、质量控制、数据管理、问题及措施等•培训、预试验要求；试验样品要求（生产要求、注册检验要求）•资料管理：原始记录、申报资料（伦理、方案、报告）等管理要求•符合伦理学准则，获得临床机构伦理委员会同意。•样本获得的带来的风险、试验结果带来的风险•保护受试者权益、安全、健康、隐私。参考144号文。•三类3家；二类2家。•机构资质：总局资质认可。•能力匹配（专业、人员、仪器设备）。IVD临床试验设计试验方法参照系统选择同步设盲受试者入组、排除和剔除临床试验样本量新研制产同类产品品已上市注册变更进口产品患者自测产品数据统计分析方法参考IVD产品指导原则要求IVD临床试验设计--新研制产品试验方法盲法比较研究比较研究：试验用IVD产品vs.诊断该疾病的“金标准”；病例随访：早期诊断、疗效监测、预后判断。证明产品临床性能参照系统选择“金标准“指现有条件下，公认的、可靠的、权威的诊断方法。如组织病理检查、影像学、病原体分离培养鉴定、长期随访等。IVD临床试验设计—举例参照系统选择肿瘤标志物指导原则：新标志物：完成至少100例随访药物滥用类指导原则：无同类试剂批准的品种，与参考方法（气相色谱-质谱法、HPLC等）进行比较研究试验。IVD临床试验设计--新研制产品同步盲法同步检测盲法比较保证结果客观、真实、可靠受试者入排标准根据预期用途、适用人群确定入组、排除标准病例组：“金标准”确定有某病，包括症状典型和非典型，病程早、中、晚期，病情轻、中、重型，不同性别、年龄等；对照组：“金标准”确定无该病患者和/或正常人，包括易混淆疾病病例。IVD临床试验设计--新研制产品样本量基本原则：符合统计学要求，根据产品预期用途及相关疾病发病率等指标，选择科学合理的样本量估算方法；符合最低样本量要求（IVD临床指导原则）；罕见病及用于突发公共卫生事件的产品：酌情减少样本量，但需有充分的理由，并满足评价要求；符合总局制定发布的IVD产品指导原则要求。保证样本量充分，样本分布相对均衡IVD临床试验设计--新研制产品样本量最低样本量要求（产品注册）：三类：1000其中核酸扩增方法检测病原体：500麻醉、精神、医用毒性药物检测：500流式试剂：500组化试剂（治疗用药相关、新的临床意义）：1000组化试剂（多指标综合诊治的标志物之一，与辅助诊断、鉴别诊断、病情监测、预后相关）：500血型检测：3000二类：200新研制IVD产品：1000IVD临床试验设计--新研制产品统计方法方案中明确统计方法及接受标准报告中应与方案一致说明不一致样本的复测、复核和原因分析参考IVD产品指导原则要求IVD临床试验设计--已有同品种上市试验方法对照试验对照试验：试验用IVD产品vs.已上市产品；证明两者等效参照系统选择对比试剂已上市同类产品；临床普遍认为质量较好的产品；具有可比性的产品：方法学、预期用途、性能指标、校准品溯源、推荐的阳性判断值/参考区间、样本类型等。IVD临床试验设计—举例参照系统选择病原体IgM、TORCH类指导原则：除同类产品对比试验外，还应对急性期患者样本进行考核试剂与参考方法的一致性研究，不少于30例，或采用血清转化盘验证。药物滥用类指导原则：除同类产品对比试验外，还需完成至少30例参考方法对比试验。流感病毒核酸检测：除同类产品对比试验外，还需完成不少于30例病毒培养阳性样本验证。IVD临床试验设计--已有同品种上市同步盲法同步检测盲法比较保证结果客观、真实、可靠受试者入排标准根据预期用途、适用人群确定入组、排除标准注重临界值样本或医学决定水平样本的选择，量值覆盖检测范围适当纳入干扰样本IVD临床试验设计--已有同品种上市受试者入排标准例：肿瘤标志物目标器官/组织恶性疾病病例其他器官/组织恶性疾病病例相关良性疾病病例可能产生阳性结果的其他受试者群体（如孕妇等）正常健康人群（例数限制）干扰样本IVD临床试验设计--已有同品种上市样本量同与“金标准”比较研究试验IVD临床试验设计—举例样本量HIV临床指导原则：方法例数阳性样本干扰。第三代发光类试剂至少1000HIV-1400例对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于10例。经过全面验证的阳转血清至少5套。类风湿因子（RF+）,HIV相关病毒，孕妇样本等。第四代发光类试剂至少1000HIV-1400例对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于10例。经过全面验证的阳转血清盘至少10套。至少10份单独抗原阳性样本。类风湿因子（RF+）,HIV相关病毒，孕妇样本等。核酸检测(NAT)（定量）至少500HIV-1450例对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于30例，应具有统计学意义。抗病毒治疗药物、HIV相关病毒。核酸检测(NAT)（定性）至少500HIV-1300例对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于30例，应具有统计学意义。抗病毒治疗药物、HIV相关病毒。免疫印记（WB）至少1000HIV-1400例对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于10例。类风湿因子（RF+）,相关病毒，孕妇样本等。基因耐药突变HIV-1450例对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于30例，应具有统计学意义。蛋白酶基因区存在典型的耐药突变的样本至少100例。逆转录酶基因区存在典型的耐药突变的样本至少300例。抗病毒治疗药物、相关病毒至少500样本量IVD临床试验设计--已有同品种上市统计方法方案中明确统计方法及接受标准报告中应与方案一致说明不一致样本的复测、复核和原因分析参考IVD产品指导原则要求IVD临床试验设计统计方法定性检测（与“金标准”对比）评价指标：灵敏度、特异度、预测值（报告95%置信区间）假设检验：Kappa一致性检验、配对x2检验金标准被考核试剂阳性阴性合计阳性a（真阳性）b（假阳性）a+b阴性c（假阴性）d（真阴性）c+d合计a+cb+dn（a+b+c+d）IVD临床试验设计统计方法定性检测（与同类产品对比）评价指标：阳性/阴性符合率、总符合率（报告95%置信区间）假设检验：Kappa一致性检验、配对x2检验同类产品被考核试剂阳性阴性合计阳性aba+b阴性cdc+d合计a+cb+dn（a+b+c+d）IVD临床试验设计统计方法定量检测线性回归（最小二乘法、Passing-Bablok、Deming等）Bland-Altman分析简单相关性分析（Pearson、Spearman等）配对t检验结果应依据产品的检测性能选择回归分析等适宜的统计分析方法，在合理的置信区间，考察两种试剂结果是否呈显著相关性，定量值结果应无显著统计学差异。如有可能，建议应考虑到在不同的样本浓度区间试剂的性能可能存在的差异，对总体浓度范围进行区间分层统计。实验数据离群点的剔除须有依据IVD临床试验设计--注册变更试验方法对照试验对照试验：变更后产品vs.变更前产品/已上市同类产品；证明两者等效样本量最低样本量要求：检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等：三类至少200例，二类至少100例。（至少两家机构）主要原材料供应商变更、阳性判断值或参考区间变化、增加临床适应症：根据具体情况，酌情增加总样本数。（至少两家机构）IVD临床试验设计--进口产品临床试验关注流行病学背景不同带来的差异人种和地域差异可能造成阳性判断值/参考区间的差异其他影响因素IVD临床试验设计--患者自测产品临床试验关注临床试验应包含：无医学背景的消费者对产品说明书认知能力的评价。参考相关产品指导原则IVD临床试验资料要求•伦理委员会审查意见（包括修订案批准）•批准的方案版本号（及日期）•有关知情同意的认定结论及知情同意书版本•知情同意书（如有）伦理方案•签名、签章•主要研究者、试验机构•统计学负责人及单位•申请人•版本号、日期•各机构方案一致报告•签名、签章符合指导原则要求•分报告、总报告•内容、格式符合要求154号公告：机构公章：封面和骑缝129号公告IVD临床试验资料要求临床试验方案•1.一般信息（产品信息、临床试验开展时间和人员、申请人信息）•2.临床试验的背景资料•3.试验目的•4.试验设计•5.评价方法•6.统计方法•7.对临床试验方案修正的规定•8.临床试验涉及的伦理问题和说明•9.数据处理与记录保存•10.其他需要说明的内容IVD临床试验资料要求临床试验报告•（一）首篇•1.封面标题；•2.目录•3.研究摘要•4.试验研究人员•5.缩略语IVD临床试验资料要求临床试验报告（二）正文内容和报告格式1.基本内容1.引言2.研究目的3.试验管理4.试验设计1.试验总体设计及方案的描述2.试验设计及试验方法选择（1）样本量及样本量确定的依据。（2）样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准。（3）样本采集、保存、运输方法等。（4）“金标准”或对比试剂的确立。（5）临床试验用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比试剂的注册情况。（6）质量控制方法。对质量控制方法进行简要的阐述。（7）临床试验数据的统计分析方法。（8）试验过程中方案的修改。5.临床试验结果及分析6.讨论和结论2.有关临床试验中特别情况的说明IVD临床试验资料要求临床试验报告3.附件1.临床试验中所采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及注册批准情况。2.临床试验中的所有试验数据，需由临床试验操作者、复核者签字，临床试验机构盖章（封面盖章和骑缝章）。3.主要参考文献。4.主要研究者简历。5.申请人需要说明的其他情况等。IVD临床试验资料要求临床试验报告其他附件举例：测序试验（作为对比试剂）的相关资料：1.测序方法原理、测序仪型号、测序试剂及消耗品的相关信息。2.测序方法所用引物相关信息，如基因区段选择，分子量、纯度、功能性实验等资料。引物设计应合理涵盖考核试剂扩增的靶核酸区段、位点等。3.对所选测序方法的分析性能进行合理验证，尤其是最低检测限的确认，建议将所选测序方法与申报试剂的相关性能进行适当比对分析。4.测序方法应建立合理的阳性质控品和阴性质控品对临床样本的检测结果进行质量控制。5.提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。*如为委托测序：应提交医疗机构的委托协议/合同IVD临床试验资料要求临床试验报告关键点：1.样本入选、排除、剔除标准2.样本量计