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肾性贫血诊断与治疗------中国专家共识（2014）暨最新进展北京环生∙小净透析邓立武一、肾性贫血诊断与评估二、铁剂治疗三、红细胞生成刺激剂（ESAs/EPO）治疗四、输血治疗五、最新进展（肾性贫血治疗新篇章）（1）CKD普遍存在，发病率高，随肾功能下降而增加，CKD1～5期发病率分别为：22.0%→37.0%→45.4%→85.1%→98.2%。严重影响生存率与生活质量，随贫血程度加重而进一步降低。（2）积极纠正贫血，显著改善患者生存质量与生理功能，并缩短住院时间，减少并发症。（3）循证医学证据逐渐增多，新型药物不断问世。（4）推进中国专家共识，促进肾性贫血“规范”诊断与治疗。肾性贫血定义（1）慢性肾脏病，促红细胞生成素ESAs/EPO相对或者绝对不足。（2）尿毒症患者部分毒性物质，以及机体内环境异常（邓注：非共识内容）干扰红细胞生成和代谢等。肾性贫血诊断（1）WHO推荐海平面水平地区（年龄≥15岁）血红蛋白，（酌情考虑居住地海拔高度，海拔↑1Km-Hb↑4%）。男性＜130g/L女性＜（非妊娠120或妊娠110）g/L（2）贫血诊断主要依靠检测血红蛋白水平，但需要结合其他指标以评估贫血的种类，需要鉴别诊断。（3）轻度贫血＜130/120/110g/L，中度贫血＜90g/L，重度贫血＜60g/L。肾性贫血评估指标（1）血常规（Hb、RBC、MCV、MCH、MCHC）（2）网织红细胞计数（3）铁指标（血清铁蛋白SF、转铁蛋白饱和度TSAT）（4）必要时检测维生素B12、叶酸、骨髓穿刺、粪便隐血等项目的检查。肾性贫血监测频率（1）临床提示贫血，请检测血红蛋白。（2）无贫血病史CKD1～3期，至少检查Hb1次/12月；CKD4期，至少检查Hb1次/6月；CKD5/5D，至少检查Hb1次/3月。（3）有贫血病史CKD3～5期未透，CKD5P，至少检查Hb1次/3月；CKD5D，至少检查Hb1次/1月。（1）血透患者透析管路失血、频繁采血等导致铁丢失。（2）某些药物与炎症状态（内环境紊乱）影响铁吸收。（3）CKD贫血患者常存在一定程度的铁缺乏。（4）CKD贫血常规进行铁状态评价，积极寻找铁缺乏诱因。（5）铁缺乏导致EPO治疗反应差。（6）根据铁储备状态，予以相应铁剂补充。（7）有效补充铁剂，可改善贫血，减少ESAs/EPO剂量。（8）某些患者单纯补铁，即可改善贫血。（？）铁状态评价与监测（1）铁状态评价，常规使用血清铁蛋白SF和转铁蛋白饱和度TSAT；条件具备时参考网织红细胞血红蛋白含量，目标值＞29.0pg/cell。（2）铁状态监测，1次/3月，（指接受稳定ESAs/EOP治疗的所有CKD患者、未接受ESAs/EOP治疗的CKD3～5期非透析与维持性血液透析患者）。（3）铁状态监测增加频率，当开始ESAs/EPO治疗时；调整ESAs/EPO剂量时；伴出血存在时；监测静脉铁剂治疗疗效时；合并炎性感染时等。铁剂应用指征（1）CKD贫血，铁蛋白SF≤500μg/L、转铁蛋白饱和度TSAT≤30％，积极推荐静脉铁剂治疗。非透析患者，首次治疗贫血，可先行口服铁剂1～3个月治疗，若无效易为静脉铁剂；单独接受ESAs/EPO治疗，需要提高血红蛋白水平；单独接受ESAs/EPO治疗，希望减少EPO剂量；（2）铁蛋白SF＞500μg/L，原则上不常规静脉补铁。高剂量ESAs/EPO治疗，难以改善贫血，排除急性炎症，建议试用铁剂治疗。铁剂用法和用量：（1）非透析和腹透患者，可口服/静脉补铁，血透患者优选静脉补铁。（2）口服：剂量200mg/d，1～3个月后再次评价铁状态，如果铁状态、血红蛋白未达标，或口服铁剂难以耐受者，推荐静脉补铁。（3）静脉：剂量100mg/次×10次/疗程，疗程完成后再次评价铁状态，铁蛋白SF≤500μg/L、转铁蛋白饱和度TSAT≤30％，或血红蛋白未达标[在ESAs/EPO（100～150）IU/Kg时]，再重复治疗一疗程。铁剂用法和用量（3）当铁状态达标后，酌情铁状态、对铁剂反应、血红蛋白水平、ESAs用量及反应、近期并发症等情况，（辨证论治），调整铁剂剂量与间隔时间，推荐铁剂100mg/l～2周。（4）血清铁蛋白≥800μg/L或转铁蛋白饱和度TSAT≥50％，停止静脉补铁3个月，随后再评价铁状态，当血清铁蛋白＜800μg/L和转铁蛋白饱和度TSAT＜50％，恢复静脉补铁，每周剂量需减少（30～50）%。铁剂治疗注意事项（1）应用前配备应急抗过敏药物，如肾上腺素、地塞米松、异丙嗪、抗组织胺药品等，以及必要的急救复苏设备。（2）本品100mg只能与生理盐水100ml混合使用，禁止与其他药物混合。（3）静脉应用铁剂，初次剂量治疗时，首先20mg:1ml输注，无过敏反应时，再继续输注余下剂量（邓注）。（4）谨防静脉液体外渗漏，局部酸麻肿胀痛，100mg:100ml输注T≥15min，注射速度过快，会引发低血压。（5）用药1小时内，严密监护。铁剂治疗注意事项（6）及时评估严重不良反应。（7）具有活动性全身感染时，禁止使用静脉铁剂。（8）具有支气管哮喘、过敏史、铁结合率低、叶酸缺乏，严重肝功能不良、急性局部感染、慢性感染患者请务必谨慎使用。（9）静脉铁剂会引发潜在致命性过敏反应或类过敏样反应，轻度过敏反应当肌注激素/服用抗组胺类药物，重度过敏应立即给予肾上腺素。（10）静脉外渗漏处理步骤：首先用少量生理盐水清洗，再以粘多糖软膏或油膏涂搽在针眼处，禁止按摩局部。严重者局部合理处理。（1）促红素EPO由肾皮质的近曲小管的管周细胞分泌，具有166氨基酸的糖蛋白。（1957年）（2）EPO与红系干细胞表面的红细胞生成素受体结合，刺激、促进红系干细胞增殖、分化和成熟，使红细胞数增多，血红蛋白含量增加。稳定红细胞膜，增强红细胞抗氧能力。（3）上世纪60年开始重视研究，80年代克隆出表达人类EPO基因，发现肝肾细胞（肝肾同源？）、巨噬细胞中存在EPO-RNR，并首次用于纠正肾性贫血，1989年FDA批准临床治疗肾性贫血。90年代用于治疗骨髓性贫血。（4）EPO早年从尿中提取，80年代通过遗传工程人工合成，80年代末美国重组rh-EPO研究成功问世，经基因重组获得。治疗前准备：（1）接受ESAs/EPO治疗前，应权衡因减少输血和缓解贫血相关症状带来的利与弊。（2）接受ESAs/EPO治疗前，首先应妥善处理好各种导致贫血的可逆性因素如铁缺乏、炎症状态等。（3）对于CKD合并活动性恶性肿瘤患者，应用ESAs/EPO治疗时应高度警惕，尤其是以治愈为目的的活动性恶性肿瘤患者和既往有卒中史的患者。治疗时机（1）血红蛋白Hb＜100g/L的，非透析成人CKD患者，根据血红蛋白下降程度、前期铁剂治疗反应、ESAs/EPO治疗风险、输血风险，以及是否存在贫血临床症状，个体化权衡决策应用ESAs/EPO。（2）鉴于成人透析患者血红蛋白Hb下降速度≥非透析患者，建议血红蛋白Hb＜100g/L时，即开始ESAs/EPO治疗。（3）血红蛋白Hb＞100g/L的某些肾性贫血患者，比如心血管病变心绞痛频发时等，可以个体化使用ESAs/EPO治疗，以改善部分患者的生活质量。治疗靶目标（1）血红蛋白Hb（110～130）g/L，但不推荐Hb＞130g/L；（2）根据患者年龄、透析方式、透析时间、生理需求、ESAs/EPO治疗时限，以及并发心血管疾病状况等，调整剂量。ESAs/EPO初始剂量与用法（1）初始剂量，建议rhEPO（50～100）IU/kg，3次/周，或104IU1次/周，皮下/静脉。（2）推荐根据患者血红蛋白水平、身体质量、临床情况、ESAs/EPO类型、给药途径等决定初始用药剂量。（3）治疗目标，血红蛋白♂（10～20）g/L/月，避免Hb♂＞20g/L/月。（4）监测血红蛋白Hb水平，初始治疗期间至少1次/月；维持治疗期问，CKD非透析患者至少1次/3月，CKD5D至少1次/月。ESAs/EPO用量与调整（1）推荐综合分析，在ESAs/EPO治疗1个月后调整剂量。（2）如血红蛋白Hb未达目标值，则剂量增加，每次20IU/kg，每周3次；或104IU，每3次/2周。（3）血红蛋白Hb→130g/L时，则剂量降低，大约25％。ESAs/EPO用量与调整（4）如血红蛋白Hb持续升高，则暂停给药；直到血红蛋白开始下降，将剂量减量约25％后再开始给药。或者，检测血红蛋白Hb1次/周，对进一步升高进行评估，尤其是网织红细胞计数及其趋势。如在任意2周内血红蛋白Hb♂＞10g/L，则剂量降低约25％。（5）需要注意，已经达标的血红蛋白Hb值很容易或者高或者低于理想范围，调整ESAs/EPO剂量的频率，应该根据初始治疗Hb♂速度、维持治疗Hb稳定情况、Hb监测频率等决定。ESAs/EPO用量调整：（6）需要下调，已经达标的血红蛋白Hb时，则应减量ESAs/EPO，但不建议停药，因长时间停药可能导致Hb持续降低。（7）严重感染、手术后等均可明显改变患者对ESAs/EPO的反应性。（8）当贫血特别严重、ESAs/EPO治疗反应性极差时，主张给予输血。禁止增加ESAs/EPO剂量/原剂量继续给药。（9）积极查找ESAs/EPO低反应性的原因，详细参见其诊断和处理。ESAs/EPO用药途径：（1）CKD肾性贫血非透析患者、腹膜透析患者，建议采用皮下注射给药。（相对疗效：皮下注射＞静脉注射）（2）血液透析/滤过患者，建议采用静脉注射给药。（相对剂量：静脉注射＞皮下注射）。ESAs/EPO低反应性原因（1）初始性ESAs/EPO反应低下---按照患者体重计算的适量ESAs/EPO治疗1个月后，血红蛋白Hb水平与基线值相比无增加。（2）获得性ESAs/EPO反应低下---维持ESAs/EPO剂量治疗后，为维持血红蛋白Hb稳定，曾两次增加剂量50％。ESAs/EPO低反应性原因：（3）ESAs/EPO低反应性原因，最常见的是铁缺乏，其次是合并感染炎性疾病、慢性失血、甲状旁腺功能亢进、纤维性骨炎、铝中毒、血红蛋白病、维生素缺乏、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤、营养不良、溶血、透析不充分、应用ACEI/ARB和免疫抑制剂、脾功能亢进、红细胞生成素抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血PRCA等情况。ESAs/EPO低反应性处理（1）评估患者ESAs/EPO低反应性的类型，对因治疗。（2）对因治疗后仍疗效不佳者，建议采用个体化方案治疗，并评估血红蛋白Hb下降、继续ESAs/EPO治疗和输血治疗的风险。（3）对初始和获得性治疗反应低下患者，最大剂量不应高于初始剂量或稳定剂量的2倍。ESAs/EPO低反应性处理（4）rh-EPOAb介导的纯红细胞性再障PRCA诊断：rh-EPO治疗8周后，出现血红蛋白Hb↓（5～10）g/L/周；须输注红细胞悬液才可维持Hb；血小板Plat和白细胞WBC正常；且网织红细胞绝对计数＜104/μl。确诊必须有rh-EPOAb阳性+骨髓象检查严重红系增生障碍。治疗：疑似/确诊，停用任何ESAs/EPO，采用免疫抑制剂、雄激素、大剂量静脉丙种球蛋白治疗，必要时输血，最佳手段肾移植。ESAs/EPO不良反应（1）高血压：CKD监测血压，尤其是ESAs/EPO初始治疗时，对于轻度血压升高则是改善贫血正常反应，一般无须停止或中断治疗，难以控制的恶性高血压除外。（2）血管通路血栓：无论自体内瘘还是人造血管，无须增加监测，无须增加肝素用量。（3）癫痫：癫痫病史不是ESAs/EPO治疗的禁忌证，一般不限制患者活动。当患者伴有难以控制的高血压，或体重质量明显增加时，应防止癫痫发作。ESAs/EPO不良反应（4）肌痛与输液样反应：通常发生在应用ESAs/EPO1～2h后，表现为肌肉疼痛、骨骼疼痛、低热出汗等，可持续12h，2周后自行消失。严重者可给予非类固醇类解热镇痛药，并减慢ESAs/EPO输注速度？。（5）高钾血症：该药治疗使红细胞比容增加、有效血浆容量减少，透析不充分、食量增加摄钾增多等原因可使血钾升高（？），发生率＜1％，故无须加强监测。（语无轮次）（6）高钙血症：该药治疗使钙离子