解热镇痛抗炎药

第22章解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs徐州医学院临床药理学教研室第一节解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs非甾体抗炎药nonsteroidalanti-infammatorydrugs,NSAIDsKeypoints1.掌握NSAIDs的药理作用特点和机制2.掌握阿司匹林的药理作用、临床应用和不良反应3.熟悉药物的分类和代表药物名称，各自的作用特点和临床适应症Developingprocedures1829年，从柳树皮中提取一种糖苷类解热物质1875年，水杨酸第一次用于治疗风湿病1893年，合成乙酰水杨酸1899年，以阿司匹林名称用于临床20世纪60年代，消炎痛等进入临床共同作用基础抑制花生四烯酸代谢过程中cox，减少前列腺素（prostaglandins,PGs）的生物合成NSAIDs解热镇痛抗炎药虽然化学结构不同，但有共同的作用基础——抑制PG合成，为了与肾上腺糖皮质激素类抗炎药区别，将这类药物统称为非甾体抗炎药(NSAIDs)前列腺素（prostaglandin，PG）前列腺素广泛存在于组织和体液中，参与多种体内功能的调节1.合成和释放的增多，可导致体温调定点的提高——体温升高2.具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性3.参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛膜磷脂AALTsPLA2PGI2前列腺素的合成PGG2PGH2PGE2PGF2αTXA2收缩支气管收缩血管血小板聚集收缩血管抗血小板聚集扩张血管收缩支气管作用强保护胃粘膜舒张支气管诱发炎症发热致痛PG生物活性及代谢调节膜磷脂AALTs白三烯LOXCOXPGI2PGF2PGE2TXA2前列环素合成酶(血管内皮)前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)收缩支气管白细胞趋化诱发炎症抑制血小板凝集扩张血管收缩支气管收缩血管收缩子宫舒张支气管扩张血管诱发炎症促进血小板聚集收缩血管PLA2甾体抗炎药抑制非甾体抗炎药抑制环氧合酶的生理学特征COX-1：固有型，表达于血管、胃、肾和血小板等组织，负责细胞间信号传递和维持细胞功能平衡；COX-2：诱生型，在炎性环境中，通过刺激炎性相关细胞诱导产生的，参与炎症反应为主。COX-1和COX-2在功能上有重叠和互补。NSAIDs抑制COX-2产生抗炎作用抑制COX-1产生胃肠道等副作用11COX-1与COX-2特性的比较COX-1COX-2生成固有的需经诱导功能生理学：生理学：妊娠时PG合成增加保护胃肠病理学：生成蛋白酶、PG及调节PL聚集(TXA2)其他致炎介质,引起调节外周血管阻力(PGI2)炎症调节肾血流量分布(PGI,PGE)选择性吲哚美辛、阿司匹林美洛昔康、尼美舒利抑制剂吡罗昔康萘丁美酮非选择性萘普生、布洛芬、双氯酚酸钠抑制剂NSAIDs基本药理作用1.解热作用2.镇痛作用3.抗炎作用抑制AA代谢过程中的COX活性，减少PGs的合成，是NSAIDs解热镇痛抗炎作用的共同作用机制1.解热作用(heatloss，antipyreticeffect)特点：NSAIDs可降低发热患者的体温至正常水平，而对于正常人的体温没有影响战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类不感蒸发出汗皮肤血流体表面积衣着环境条件传导辐射3637383935产热散热体温调定点学说下丘脑的体温调节中枢：产热/散热平衡达到体温恒定病原体毒素中性粒细胞内热原(pyrogen:IL－1、TNF)下丘脑前部PG↑体温调节中枢调定点提高至37℃以上产热↑、散热↓体温↑NSAIDs-COXAA与氯丙嗪有何不同点2.镇痛作用(Analgesiceffects)中度镇痛作用，对于慢性钝痛(炎性)效果好，对急性锐痛和剧痛无效麻醉性镇痛药NSAIDs如何选择NSAIDs的镇痛作用特点(与麻醉性镇痛药比较)－机制：作用部位在外周，抑制PG合成－性质：中度慢性钝痛(炎性)有效，对急性锐痛和剧痛无效－无成瘾性(非处方药)－不抑制呼吸炎症或过敏化学物质的生成和释放组织胺、缓激肽PG解热镇痛药（PGE1、PGE2、PGF2α）致痛感觉神经末梢致痛痛觉增敏致痛镇痛作用机制(—)NSAIDs与镇痛药区别解热镇痛药镇痛药作用部位作用机制作用特点适应症不良反应外周中枢PG↓激动阿片受体作用弱，成瘾性低作用强，成瘾性高慢性钝痛剧烈鋭痛凝血障碍等呼吸抑制，血压下降等3.抗炎作用(Anti-inflammatoryeffects)通过抑制环氧酶(cyclooxygenase，COX)，减少PGs的合成，产生抗炎作用▽致炎物质：缓激肽、组胺、PG等▽炎症的病理表现：红、肿、热、痛和功能障碍▽药物作用特点：控制症状，不能根治NSAIDs（—）协同作用组织胺、缓激肽、5-HT释放PG合成增加非特异性致炎物质和抗原扩张血管毛细血管通透性增加致痛扩张血管毛细血管通透性增加痛觉增敏炎症（红斑、水肿、疼痛）抗炎作用机制NSAIDs的分类依椐对COX作用的选择性和强度不同分类(1)非选择性COX抑制剂对COX1和COX2均具有抑制作用的制剂(2)选择性COX2抑制剂－为药物的发展方向主要抑制COX2的制剂，美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布、罗非昔布按化学结构分类水杨酸类、苯胺类、呲唑酮类、其它有机酸类NSAIDs的分类和代表药物一、非选择性COX抑制剂1.水杨酸类阿司匹林2.苯胺类对乙酰氨基酚3.吡唑酮类保太松4.吲哚乙酸类吲哚美辛5.邻氨基苯甲酸类双氯芬酸6.芳基烷酸类布诺芬7.烯醇酸类氯诺昔康、美罗昔康二、选择性COX-2抑制剂塞来昔布、罗非昔布水杨酸类Salicylates阿司匹林aspirin药动学药理作用及临床应用不良反应Pharmacokinetics吸收：口服主要在小肠吸收分布：分布于全身组织、关节腔及脑脊液代谢：肝脏代谢，非线性动力学特征：1g以下按一级动力学，t1/2约2~3h1g以上按零级动力学，t1/2延长为15~30h排泄：尿液pH对排泄影响大阿司匹林pharmacologicalactions1、解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用常用剂量(0.5g)具有明显解热镇痛作用可与其他药物配成复方用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等大剂量(3g~5g)有明显抗炎抗风湿作用缓解急性风湿热患者的发热，关节红、肿、痛阿司匹林2、抑制血小板聚集，抗血栓形成小剂量：抑制血小板血栓素(TXA2)合成大剂量：抑制血管内皮PG合成酶，PGI2↓TXA2与PGI2的生理拮抗作用☆临床用药时剂量的选择3、其他脑内COX-2过度表达与老年性痴呆(阿尔茨海默病)有关，每天服用阿司匹林100mg对老年痴呆发生有阻遏作用阿司匹林阿司匹林作用机制和作用特点TXA2和PGI2呈生理性对抗1、小剂量阿司匹林(30~50mg/d)抑制血小板的COX，使TXA2的合成减少，对PGI2的生成无影响2、大剂量阿司匹林(100mg/kg)抑制血管壁的COX，使PGI2的生成减少，促进血栓形成用于防止血栓形成时，用量不可过大Adversereactions1.胃肠道反应：最常见直接刺激——恶心，呕吐，上腹不适高浓度时可刺激CTZ导致恶心、呕吐长期使用→胃黏膜损伤PGs对胃粘膜有保护作用，抑制PGs合成可诱发溃疡——溃疡患者禁用阿司匹林2.凝血障碍严重肝损害、有出血倾向者禁用一般剂量长期使用可抑制血小板聚集功能,延长出血时间大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原(因子Ⅱ)阿司匹林3.水杨酸反应大剂量时(≥5g/d)，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视听力↓，甚至过度呼吸、高热、酸碱平衡失调、精神错乱等中毒表现处理：停药→碳酸氢钠静脉滴注阿司匹林?4.过敏反应禁忌：哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹患者禁用5.阿司匹林哮喘某些患者服用阿司匹林等解热镇痛药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”机制：通过抑制COX，使AA经LOX转化为LT3，导致支气管痉挛阿司匹林6.瑞夷(Reye)综合征病毒感染伴发热的儿童应用阿司匹林后，出现急性肝脂肪变性和脑病，死亡率高禁忌：儿童患病毒性感染伴发热者慎用！阿司匹林二苯胺类对乙酰氨基酚acetaminophen(扑热息痛paracetamol)35药理作用特点☆抑制中枢cox-3。☆解热镇痛作用强，无抗炎作用。☆各种慢性钝痛及感冒发热。非处方用药。小儿退热首选。☆代谢中间体对乙酰苯鲲亚胺－肾毒性、肝毒性。三其他抗炎有机酸类吲哚美辛(indomethacin消炎痛)Actions为最强的cox抑制剂之一。解热镇痛抗炎作用均强。Uses仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。急性风湿性及类风湿性关节炎。关节强直性脊椎炎。癌性发热。吲哚美辛优点多，不良反应也多Adversereactions发生率30％－50％。胃肠反应严重CNS反应25％－50％，头疼、眩晕、精神失常。造血系统粒细胞↓、血小板↓、再障。过敏反应皮疹、哮喘。Contraindications孕妇、儿童、机械操作人员、精神失常、溃疡病、癫痫、帕金森病、肾病、“阿司匹林哮喘”者禁用。吲哚美辛39布洛芬(ibuprofen)：解热镇痛抗炎作用强。主要治疗类风湿关节炎和骨关节病。胃肠道反应比阿司匹林小，易于耐受。其缓释胶囊称“芬必得”.第二节、选择性COX2抑制药41塞来昔布（celecoxib）•对COX-2作用比COX-1高375倍•抑制PGI2，但不影响TXA2的合成•半衰期长，长达11h•主要用于治疗风湿、类风湿关节炎和骨关节炎，术后镇痛、牙痛、痛经•不良反应轻微，引起消化性溃疡病例少42解热镇痛抗炎药临床药理学特点•起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀•不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能出现“反跳”甚至症状再现等课后思考题1.简述阿司匹林对AA代谢的影响。2.比较阿司匹林与吗啡在镇痛作用机制及临床应用的差异。3.比较阿司匹林与氯丙嗪对体温调节影响的差异。4.解释大剂量阿司匹林与小剂量阿司匹林对凝血作用的影响。5.说明阿司匹林产生胃肠道不良反应的原因。6.说明水杨酸反应的解救方法及其机制。7.阿司匹林哮喘（aspirinasthma）THEEND