华法林与瑞舒伐他汀钙联用致凝血功能异常1例

精品WORD文档下载可编缉使用华法林与瑞舒伐他汀钙联用致凝血功能异常1例华法林与瑞舒伐他汀钙联用致凝血功能异常1例本文关键词：联用，凝血，异常，功能，华法林华法林与瑞舒伐他汀钙联用致凝血功能异常1例本文简介：1临床资料患者，女，主因“发作性头晕2天”入院。患者于2天前无明显诱因出现头晕，表现为头部闷重感，症状呈发作性，体位改变时明显，伴有恶心，无呕吐无视物旋转及视物成双、无耳鸣及听力减退。既往史：二尖瓣置换术后12年，长期口服华法林。INR在1.4--3.0之间波动。否认华法林与瑞舒伐他汀钙联用致凝血功能异常1例本文内容：1临床资料患者，女，主因“发作性头晕2天”入院。患者于2天前无明显诱因出现头晕，表现为头部闷重感，症状呈发作精品WORD文档下载可编缉使用性，体位改变时明显，伴有恶心，无呕吐无视物旋转及视物成双、无耳鸣及听力减退。既往史：二尖瓣置换术后12年，长期口服华法林。INR在1.4--3.0之间波动。否认高血压、糖尿病史。初步诊断：1、良性位置性眩晕，2、二尖瓣置换术后。入院化验提示：低密度脂蛋白（LDL-C）2.43mmol/L,国际标准化比值（INR）2.11.予完善相关检查，排除病因，择日行手法复位。目前给予华法林钠片2.25mg,口服，qd抗凝治疗。第2日颈动脉超声提示：双侧颈动脉内膜增厚伴双侧斑块形成。经综合评估后，加用瑞舒伐他汀钙片10mg,口服，qn降脂固斑。第4日行手法复位，头晕较前明显改善。第6日复查INR为4.12,无出血点、无血尿、未见黑便，遂停用华法林。临床药师考虑INR异常增高可能与遗传因素或药源性因素相关，建议治疗上增加华法林基因检测，同时将瑞舒伐他汀钙片10mgqn调整为阿托伐他汀钙片20mgqn,医师采纳。连续复测INR指标（第7、8日）直至降为2.56,第9日华法林基因检测回示：CYP2C9*1/*1（1075AA）、VKORC1-1639GA基因型，根据IWPC[1]公式计算出华法林使用剂量为3mgqd,遂启用华法林3mgqd.第12日复测INR为2.34.患者出院后，回访近2个月抗凝情况，INR波动在1.92--2.64之间，抗凝治疗基本达标。精品WORD文档下载可编缉使用2讨论本患者在住院期间出现INR异常增高，首先排除疾病因素。因整个病程中未见该患者有影响华法林作用的常见疾病，如甲状腺功能亢进、长期腹泻、发热等。其次，曾考虑INR指标异常与遗传因素存在相关性，但基因检测结果为：CYP2C9*1/*1（1075AA）野生型、VKORC1-1639GA杂合突变型。CYP2C9*1/*1（1075AA）野生型为华法林强代谢酶，与CYP2C9*2和CYP2C9*3突变型相比，野生型所需要华法林剂量分别提高17-19%[2]和33-37%[3].VKORC1-1639GA杂合突变型会使VKOR活性增强，进而导致华法林抗凝减弱[4],需增加剂量以提高抗凝作用。本患者在出现INR升高的情况下，将华法林剂量由2.25mg增加为3mg后凝血指标未出现异常。说明INR升高与遗传因素关联性较小。故考虑药物性因素，本患者既往行瓣膜置换术，长期口服华法林，入院时INR2.11,与瑞舒伐他汀钙联合治疗4天出现INR4.12,将瑞舒伐他汀钙片调整为阿托伐他汀后未出现INR异常增高现象，Naranjo评分[5]为8分，关联性评价为很可能，考虑华法林与瑞舒伐他汀联用导致INR异常增高。华法林由S型和R型异构体组成，S型主要通过CYP2C9精品WORD文档下载可编缉使用酶代谢，而R型主要通过CYP3A4酶代谢，其中S型华法林是R型华法林抗凝作用的5倍。瑞舒伐他汀钙是亲水性的他汀药物，作用强度高、时间长，在心脑血管疾病中，强化他汀降脂、稳定斑块等方面发挥着重要作用。10%经CYP2C9酶代谢，90%以原形经粪便排泄。据相关文献报道[6-7],华法林与瑞舒伐他汀钙联合应用会使INR增高。文献指出[8],开始给予瑞舒伐他汀钙剂量越大，INR增高越明显，呈剂量依赖性。若长期服用，无论给予10mg或40mg瑞舒伐他汀钙，均使INR升到4以上。停用瑞舒伐他汀钙2-5天后，INR可恢复到原有范围内。华法林与瑞舒伐他汀钙联合应用，导致INR异常升高的确切机制目前尚不清楚。虽起主要抗凝作用的S型华法林与瑞舒伐他汀钙均经CYP2C9酶代谢，但瑞舒伐他汀钙对CYP2C9酶仅产生10%抑制作用，研究发现[8-10]:两者联合应用时，R型华法林AUC（0-t）与S型华法林AUC（0-t）几乎没有变化，表明华法林与瑞舒伐他汀钙联合应用导致INR异常与CYP无关。部分学者认为[8-9]:导致两者联用后出现INR异常增高原因为，瑞舒伐他汀钙和华法林均具有蛋白结合率高的特点（瑞舒伐他汀钙88%,华法林99%）,两者联合应用时，瑞舒伐他汀钙会抑制华法林与蛋白结合，导致血浆中游离的华法林浓度增加，使抗凝作用增强，甚至增加胃肠道精品WORD文档下载可编缉使用出血的风险[10].在临床实践中，瑞舒伐他汀钙与华法林联用现象较为普遍，但两者联用后一旦出现INR异常增高应如何调整治疗方案。相关文献[11-12]指出：辛伐他汀、氟伐他汀和普伐他汀均可增强华法林的抗凝作用，但阿托伐他汀钙与华法林的相互作用较小。因此，当华法林与他汀类降脂药物联合应用时，建议尽量选择影响相对较小的阿托伐他汀钙。通过本文也发现，在INR异常增高的情况下，将瑞舒伐他汀钙调整为阿托伐他汀钙，未发现INR异常波动现象。也进一步说明该药物与华法林的相互作用较小，这一治疗方案值得临床推荐。本文提示瑞舒伐他汀钙与华法林联合使用可能会导致INR异常增高。今后在临床实践中，如果发现这两种药物联用时应密切监测INR,或者将瑞舒伐他汀钙调整为阿托伐他汀钙，以确保用药的安全性。参考文献[1]CavallariLH,ShinJ,PereraMA.Roleofpharmacogenomicsinthemanagementoftraditionalandnoveloralanticoagulants[J].Pharmacothereapy,2021,31精品WORD文档下载可编缉使用（12）:1192-1207.[2]SandersonS,EmeryJ,HigginsJ.CYP2C9genevariants,drugdose,andbleedingriskinwarfarin-treatedpatients:AHuGEnet?systematicreviewandmeta-analysis[J].GenetMed,2005,7（2）:97-104.[3]GageBF,EbyC,JohnsonJA,etal.UseofPharmacogeneticandClinicalFactorstoPredicttheTherapeuticDoseofWarfarin[J].ClinPharmacolTher,2008,84（3）:326-331.[4]YangL,GeW,YuF,etal.ImpactofVKORC1genepolymorphismoninterinpidualandinterethnicwarfarindosagerequirement--asystematicreviewandmetaanalysis[J].ThrombRes,2021,125（4）:159-166.[5]NaranjoCA,BustoU,SellersEM,etal.Amethodforestimatingtheprobabilityofadversedrugreactions[J].ClinPharmacolTher,1981,30（2）:239-245.[6]BarryM.Rosuvastatin-warfarindruginteraction[J].Lancet,2004,363（9405）:328.[7]OlssonGO,FoxJC.Rosuvastatin-warfarindruginteraction[J].Lancet,2004,363（9412）:897.[8]SimonsonSG,MartinPD,MitchellPD,etal.EffectofRosuvastatinonWarfarinPharmacodyna-micsand精品WORD文档下载可编缉使用Pharmacokinetics[J].JClinPharmacol,2005,45（8）:927-934.[9]YuCY,CampbellSE,ZhuBJ,etal.Effectofpitavastatinvs.rosuvastatinoninternationalnormalizedratioinhealthyvolunteersonsteady-statewarfarin[J].CurrMedResOpin,2021,28（2）:187-194.[10]ShinD,YoonD,LimSG,etal.Comparisonoftheriskofgastrointestinalbleedingamongdifferentstatinexposureswithconcomitantadministrationofwarfarin:electronichealthrecord-basedretrospectivecohortstudy[J].PloSone,2021,11（7）,e0158130.[11]ChineseSocietyofCardiology,TheChineseSocietyofGerontologyCardio-CerebrovascularDiseaseProfessionalCommittee.ChineseexpertconsensusonWarfarinAnticoagulationTherapy[J].ChinJInternMed（中华内科杂志）,2021,52（1）:76-82.[12]HatanakaT.Clinicalpharmacokineticsofpravastatin:mechanismsofpharmacokineticevents[J].Clinpharmacokinet,2000,39（6）:397-412.