浓缩干燥技术

浓缩是低浓度溶液通过除去溶剂(包括水)变为高浓度溶液的过程。常在提取后和结晶前进行，有时也贯彻在整个生化制药过程中。干燥是从湿的固体生化药物中除去水分和溶剂而获得相对或绝对干燥制品的工艺过程。通常包括原料药的干燥和制成的临床制剂的干燥。第七章浓缩干燥技术第一节浓缩技术一、基本原理蒸发是溶液表面的溶剂分子获得的动能超过了溶液内溶剂分子间的吸引力而脱离液面而逸向空间的过程。当溶液受热，溶剂分子动能增加，蒸发过程加快；液体表面积越大，蒸发越快。根据此原理，蒸发浓缩装置常常按照加热、扩大液体表面积、低压等因素设计。二、常用的浓缩方法1.薄膜蒸发浓缩薄膜蒸发浓缩即液体形成薄膜后蒸发，变成浓溶液。成膜的液体有很大的气化面积，热传导快，均匀，可避免药物受热时间过长。按膜的形成方法薄膜式蒸发浓缩可分为：①管式薄膜蒸发器②刮板式薄膜蒸发器③离心薄膜蒸发器液膜在管壁加热时形成，按其流动方向可分为：a.升膜式蒸发器b.降膜式蒸发器c.升降膜式蒸发器形成的液膜与蒸发的汽流的方向相同，由下而上的并流上升。形成的液膜与蒸发的汽流的方向相同，由上而下的并流下降。将同一蒸发器的加热管分成两程，溶液先以升膜式进行蒸发，再以降膜式进行蒸发。液膜是靠转动的刮板作用在蒸发器内壁形成。利用旋转的加热面，使进入加热面的溶液在离心力场作用下形成液膜。升膜式蒸发器降膜式蒸发器它的加热室由一根或数根垂直长管组成。通常加热管径为25～50mm，管长与管径之比为100～150。原料液预热后由蒸发器底部进入加热器管内，加热蒸汽在管外冷凝。当原料液受热后沸腾汽化，生成二次蒸汽在管内高速上升，带动料液沿管内壁成膜状向上流动，并不断地蒸发汽化，加速流动，气液混合物进入分离器后分离，浓缩后的完成液由分离器底部放出。升膜式蒸发器1.料液分配器2.加热列管3.蒸汽挡板4.分离器5.冷凝水液位计a.料液进口b.加热蒸汽进口c.不凝性气体排除d.冷凝水出口e.浓缩液出口f.二次蒸汽出口dfe降膜蒸发器设备结构图料液由顶部加入，通过液料分配器均匀地分配到每根加热管中被加热蒸发，因重力的影响增加了蒸汽的抽拉作用和液膜的流动速度，所以在同样条件下降膜蒸发器的液膜比升膜要薄，传热系数也较大。同时，液体的运动是靠本身的重力和二次蒸汽运动的拖带力的作用，其下降的速度比较快，因此成膜的二次蒸汽流速可以较小，对黏度较高的液体也较易成膜。降膜比升膜具有更多的优点，是目前越来越广泛采用的一种型式。降膜蒸发器升-降膜式蒸发器升降膜蒸发器具有如下的特点：(1)符合物料的要求，初进入蒸发器，物料浓度较低，容易达到升膜的要求。物料经初步浓缩，浓度较大，但溶液在降膜式蒸发中受重力作用还能沿管壁均匀分布形成膜状。(2)经升膜蒸发后的汽液混合物，进入降膜蒸发，有利于降膜的液体均匀分布，同时也加速物料的湍流和搅动，以进一步提高降膜蒸发的传热系数。(3)用升膜来控制降膜的进料分配，有利于操作控制。(4)将两个浓缩过程串联，可以提高产品的浓缩比，减低设备高度。升-降膜式蒸发器刮板式薄膜蒸发器1.马达2.进料管3.加热蒸汽管4.排料口5.冷凝水排出孔6.刮板7.分配盘8.除沫器9.二次蒸汽排出口刮板式薄膜蒸发器是通过旋转的刮板使液料形成液膜的蒸发设备。液料从进料管以稳定的流量进入随轴旋转的分配盘中，在离心力的作用下，通过盘壁小孔被抛向器壁，受重力作用沿器壁下流，同时被旋转的刮板刮成薄膜，薄膜溶液在加热区受热，蒸发浓缩，同时受重力作用下流，瞬间另一块刮板将浓缩液料翻动下推，并更新薄膜，这样物料不断形成新液膜蒸发浓缩，直到液料离开加热室流到蒸发器底部，完成浓缩过程。刮板式薄膜蒸发器这种设备是利用旋转的离心盘所产生的离心力对溶液的周边分布作用而形成薄膜2.减压蒸发浓缩减压浓缩是根据降低液面压力使液体沸点降低的原理来进行的。有时也称真空浓缩。为加快其浓缩往往伴随加热使其蒸发更快。适用于一些不耐热的生化药物和制品。减压浓缩就是在减压或真空条件下进行的蒸发过程，真空蒸发时冷凝器和蒸发器溶液侧的操作压力低于大气压，此时系统中的不凝性气体必须用真空泵抽出。2.减压蒸发浓缩减压或真空蒸发有如下优点：①由于减压，沸点降低，加大了传热温度差，使蒸发器的传热推动力增加；②适用于热敏性溶液和不高温的溶液；③可利用二次蒸汽作为加热热源；④加热器的热损失减少。缺点：溶液沸点降低粘度增大，对传热过程不利；需要真空装置，并增加了能量的消耗。3.吸收浓缩吸收浓缩是通过吸收剂直接吸收除去溶液中溶剂分子使溶液浓缩的方法。吸收剂与溶液不起化学反应，对生化药物不起吸附作用，容易与溶液分开。吸收剂除去溶剂后能重复使用。最常用的吸收剂有聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、凝胶等。使用聚乙二醇等吸收剂时，先将含生化药物的溶液装入半透膜的袋内，扎紧袋口，外加聚乙二醇覆盖，袋内溶剂渗出即被聚乙二醇迅速吸去，聚乙二醇被溶剂饱和后，可更换新的，直到浓缩至所需的浓度为止。3.吸收浓缩使用凝胶时，先选择凝胶粒度，使其大小恰好让溶剂及低分子物质能够渗入凝胶内，而生化药物的分子完全排除于凝胶之外。常用的凝胶为：SephadexG-10、G-15、G-25,Bio-gelP-2、P-4、P-6。具体操作：将干燥的凝胶直接投入待浓缩的稀溶液中，凝胶亲水性强，溶剂及小分子被吸收到凝胶内，大分子的生物药物留在剩余的溶液中。离心或过滤除去凝胶颗粒，即得到浓缩的生化药物溶液。4.吹干浓缩法将蛋白质溶液装入透析袋内，放在电风扇下吹。此法简单，但速度慢。5.超滤膜浓缩法是利用微孔纤维素膜通过高压将水分滤出，而蛋白质存留于膜上达到浓缩目的。有两种方法：一种是用醋酸纤维素膜装入高压过滤器内，在不断搅拌下过滤；另一种是将蛋白质溶液装入透析袋内置于真空干燥器的通风口上，负压抽气，而使袋内液体渗出。第二节干燥技术干燥是降固体、半固体或浓缩液中的水分(或其他溶剂)除去一部分，以获得含水分较少的固体的过程。干燥往往是生物产品分离的最后一步。许多生物产品，如酶制剂、单细胞蛋白、抗生素。氨基酸等均为固体产品。干燥是制取以固体形式存在、含水量在5～12％的生物制品的主要工业方法。1.干燥工艺的操作流程一个完整的干燥工艺过程，是由加热系统、原料供给系统、干燥系统、除尘系统、气流输送系统和控制系统组成。固体物料的干燥包括两个基本过程，首先是物料加热以使湿分气化的传热过程，然后是气化后的湿分空气由于其蒸汽分压较大而扩散进入气相的传质过程，而湿分从固体物料内部借助扩散等的作用被输送到固体表面，则是一个物料的内部传质过程。物料的干燥速率是指干燥时单位干燥面积，单位时间内气化的水量，其影响因素包括：(1)物料的性质、结构和形状(2)干燥介质的温度和湿度(3)干燥操作条件干燥介质与物料的接触方式，干燥介质与物料的相对运动方向和流动状况(4)干燥器的结构形式物料干燥速率种类常压干燥减压干燥喷雾干燥冷却干燥直接干燥间接干燥介电加热干燥加热方式2.3常用的干燥方法干燥设备箱式干燥器气流干燥器真空干燥器喷雾干燥器冷却干燥器气流干燥真空干燥箱式干燥器1.气流干燥利用热空气与粉状或颗粒状湿物料在流动过程中充分接触，气体与固体物料之间进行传热与传质，从而使湿物料达到干燥的目的。优点①干燥时间短②适用于热敏物质③生产能力大，投资费用少；④有机的把干燥、粉碎、输送、包装组合成一道工序，整个过程在密闭条件下进行，减少物料飞扬，防止杂质污染，既改善了产品质量，又提高了收得率。缺点①不适于粘厚物料的干燥②对晶形磨损厉害1)气流干燥的操作原理将细粉或颗粒状的湿物料用空气、烟道气或惰性气体将其分散于悬浮气流中，并和热气流作并流流动。干燥器可以在正压或负压下工作。如果物料为高温的膏糊状物料，可以在干燥器底部串联一粉碎机，使物料边干燥边粉碎，而后再进入气流干燥管中进行干燥。2)气流干燥的工艺过程2.喷雾干燥利用不同的喷雾器，将悬浮液和粘滞的液体喷成雾状，形成具有较大表面积的分散微粒同热空气发生强烈的热交换，迅速排除本身的水分，在几秒至几十秒内获得干燥。成品以粉末状态沉降于干燥室底部，连续或间断从卸料器排出。优点①直接干燥溶液状态的物料，特别是粘稠液；②可控制成品含湿量；③可以得到空心球状产品；④时间短，在常压下能干燥热敏物质；⑤规模效益，规模越大成本越低效益越高。①堆积比重小，体积庞大，占地大；②粒度小，收集贮存要求高；③热容量大，设备庞大，占地大；④雾化时对物料的浓度、粘度一定要求。缺点喷雾干燥器喷雾干燥过程可分为四个阶段：料液雾化；雾滴与空气接触；雾滴干燥；干燥产品与空气分离。(1)料液雾化目的在于将料液分散成微细的雾滴，雾滴的平均直径为20～60µm，因此具有很大的表面积。当其与热空气接触时，雾滴就迅速气化而干燥为粉末或颗粒产品。雾化器是喷雾干燥的关键部位。目前常用的雾化器有气流式喷嘴、压力式喷嘴和离心式喷嘴。喷雾干燥的工艺过程雾化方式气流雾化压力雾化离心雾化利用在水平方向作高速旋转的圆盘给予溶液以离心力，使其高速甩出，形成薄膜、细丝或液滴，同时又受到周围空气的摩擦、阻碍与撕裂等作用形成细雾。目前酶制剂的大型生产大多采用此法，还用于酵母粉的干燥。利用往复运动的高压泵将物料喷出分散成液滴。发酵工厂用于酵母粉的干燥。依靠压缩空气或蒸气通过喷嘴时产生的高速将液体吸出并被雾化。在制药工业广泛使用，核苷酸、农用细菌杀虫剂、蛋白酶等的干燥•气流喷雾干燥流程雾化机理：浓乳利用在水平方向做高速旋转的圆盘的离心力作用进行雾化。浓缩乳在高速旋转的转盘上雾化时，受到两种力的作用，一种是转盘旋转产生的离心力，另一种是空气与乳液之间较高的相对速度产生的摩擦力。(2)雾滴与空气接触在干燥室内，雾滴与空气的接触方式有并流式、逆流式和混流式三种。在并流系统中，最热的干燥空气与水分最大的雾滴接触，因而水分迅速蒸发，从雾滴到干燥成品的整个历程中，物料温度不高，对热敏性物料的干燥有利，所获得的产品常为非球形的多孔颗粒。对于逆流系统，在塔顶喷出的雾滴与塔低上来的较湿空气接触，水分蒸发速度比并流慢，适用于耐受高温、含水量低的非热敏性物料处理。在混流系统中，干燥室底的喷雾嘴向上喷雾，热空气从室顶进入，性能兼二者之间。(3)雾滴干燥阶段恒速干燥和降速干燥两个阶段。干燥过程室传热和传质同时进行的过程。(4)干燥产品与空气分离干燥的粉末或颗粒落在干燥室的锥体四壁并滑落到锥底，通过星形阀之类的排灰阀排出，少量的细粉则随空气进入旋风分离器进一步分离。然后将成品输送到另一处混合后储入成品库或直径包装。并流逆流混流按喷雾液滴和热风流动方向分：并流型——液滴和热风呈同一方向流动。逆流型——液滴和热风呈反方向流动。混流型——液滴和热风呈不规则混合流动。3.冷冻干燥冷冻真空干燥——抽真空能迅速达到低温，最好对生理活性物质无影响，适用于活的生物体、生理活性物质。制冷剂饱和蒸气压缩压缩机冷凝液体汽化放热膨胀阀吸热3.冷冻干燥1)冷冻干燥的基本原理使被干燥的液体在极低的温度下，冷冻成固体；然后，在低温、低压下利用水的升华性能，使冰升华汽化而除去，以达到干燥的目的；冷冻干燥法适用于绝大多数生物产品的干燥和浓缩，可以最大限度地保证生物产品的活性。2)冷冻干燥的工艺过程(1)预冷即将待处理样品完全冻结。在这个过程中，样品称为冰晶和分散的溶质。为了提高干燥速率，应尽可能提高制品升华的表面积，以提高冻干的速度。(2)升华干燥又称一级干燥或一次干燥。制品冻结温度通常为-50～-25℃。为了保持升华表面与冷凝器之间的温差，冻干过程中必须对制品提供足够的能量，但不能使制品的温度超过制品自身的共熔点温度。对于生物制品来说，理想的升华干燥压力控制在20～40Pa。此时90％以上水分已被除去。(3)解吸附干燥又称二级干燥或二次干燥。此过程是为了除去以吸附方式存在的残留水分。残留水分包括化学结合水与物理结合水。对于生物制品，其水分含量低于或接近2％较好，原子上不超过3％。此阶段的压强在10～30Pa较合适。4干燥方法的选择依据1.干燥器的选择干燥设备的选