ESBLs应对策略中国专家共识

ESBLs应对策略：中国专家共识一、目的和意义（俞云松、周志慧、周华）肠杆菌科细菌是临床感染性疾病中最重要的致病菌，其中以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离率最高，列第一和第二位。耐药肠杆菌科细菌给临床抗感染治疗带来了困难，其中最重要的耐药机制是产生超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrumbeta-lactamases，ESBLs）。ESBLs是由质粒介导的2be、2ber，2de和2e类β-内酰胺酶；除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环酰胺类氨曲南；能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制。本文集中探讨产ESBLs大肠埃希菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌的诊治问题。2011年CHINET耐药监测发现，大肠埃希菌产ESBLs比例为50.70%、肺炎克雷伯菌产ESBLs比例为38.50%。产ESBLs肠杆菌科细菌对三代头孢菌素、喹诺酮等抗菌药物耐药率高，增加了患者住院时间、治疗费用和病死率。对产ESBLs肠杆菌科细菌感染早期诊断、合理治疗以改善患者预后、延缓耐药发展成为临床需要面临和急需解决的重要问题。但是对产ESBLs细菌感染高危因素，尤其是社区获得ESBLs风险的评估；产ESBLs菌株的多样化、个体化治疗等问题尚未有直接的临床循征医学证据和权威的指南可供临床参考。制定针对该问题的共识为临床医生提供可以借鉴并具有一定操作性的指导意见，以进一步规范并提高我国在产ESBLs菌株感染诊治和防控的水平。二、ESBLs流行概况（卓超、夏淑）自上世纪80年代首次发现产超广谱β内酰胺酶（extended-spectrumbeta-lactamases，ESBLs）克雷伯菌后，产ESBLs细菌的流行在世界各地广泛报道。ESBLs主要存在于临床分离的革兰阴性杆菌中，多见于肠杆菌科细菌，尤以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌最为常见；其他常见产ESBLs肠杆菌科细菌有产酸克雷伯菌、产气肠杆菌、变形杆菌、阴沟肠杆菌等（1）。各个国家和地区产ESBLs肠杆菌科细菌的流行情况有很大的不同。在美国，肠杆菌科细菌ESBL的检出率为0～25%（2）。欧洲各个国家的检出率有所不同，在MYSTIC的一次调查研究中显示，欧洲10个国家大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌ESBL检出率从1%~5%（北欧地区如德国）39%~47%（东欧地区如俄罗斯、波兰等）不等（3）。在亚洲，日本ESBL肠杆菌科细菌的检出率很低，约为3.1%(4)。韩国、中国台湾和中国香港依次为18.3%,23.4%,29.5%(5-7)。我国大陆地区ESBL的检出率较高并成逐年增长的趋势。根据近年来CHINET耐药监测结果（8-12）可见，2005年至2009年间大肠埃希菌ESBL检出率从38.9%逐渐上升至56.5%；产ESBLs克雷伯菌属检出率从2005年的39.1%上升至2009年的41.4%；而奇异变形杆菌ESBL检出率也从6%升至16%。产ESBLs肠杆菌科细菌的感染和流行以院内感染常见（13-15）。研究显示，重症监护病房、住院日延长（≥7ｄ）、机械通气、导尿管和动脉导管的留置、严重疾病状态（如器官移植）、不适当联合使用抗菌药物或三代头孢菌素、年龄≥60岁等都是导致产ESBLs肠杆菌科细菌感染的危险因素。但自2000年后加拿大、欧洲等报道了产ESBLs大肠埃希菌所致的社区获得性感染后，全球加大了社区获得性ESBLs的监测。近年来社区产ESBLs大肠埃希菌有明显增加的趋势。欧洲SMART对腹腔感染的耐药监测显示社区产ESBLs大肠埃希菌检出率由2002年的4%上升至2007年的7.4%，而社区产ESBLs肺炎克雷伯菌约为0～5.3%（16）。我国针对全国社区获得性ESBLs肠杆菌科细菌耐药性监测的数据较少，但相关文献显示我国产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的比例不低，分别为13.5％和38.8%（17-18）。另外，不同感染部位分离的细菌ESBL检出率也有不同。美国一项研究显示社区产ESBLs大肠埃希菌以尿路感染最多见，其次为菌血症（19）；而社区呼吸道感染中产ESBLs肺炎克雷伯菌常见（17）。参考文献：1.俞云松.超广谱β内酰胺酶研究进展.中华医学杂志，2006,86（9）:641-644.2.SaderHS,FarrellDJ,JonesRN.Tigecyclineactivitytestedagainstmultidrug-resistantEnterobacteriaceaeandAcinetobacterspp.isolatedinUSmedicalcenters(2005-2009).DiagnMicrobiolInfectDis.2011Feb;69(2):223-7.3.GoossensH,MYSTICStudyGroup(Europe).MYSTICprogram:summaryofEuropeandatafrom1997to2000.DiagnMicrobiolInfectDis2001;41:183–189.4.YamaguchiK,IshiiY,IwataM,Nationwidesurveillanceofparenteralantibioticscontainingmeropenemactivitiesagainstclinicallyisolatedstrainsin2009.JpnJAntibiot.2011Apr;64(2):53-95.5.XueMinLi,M.D.,Sook-JinJang,M.D.,IlKwonBae,Ph.D,etc.FrequencyofExtended-spectrumb-lactamase(ESBL)andAmpCb-lactamaseGenesinEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniaeoveraThree-yearPeriodinaUniversityHospitalinKorea.KoreanJLabMed2010;30:616-23.6.ShuJC,ChiaJH,KuoAJ,SuLH,WuTL.A7-yearsurveillanceforESBL-producingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniaeatauniversityhospitalinTaiwan:theincreaseofCTX-M-15intheICU.EpidemiolInfect.2010Feb;138(2):253-637.Pak-LeungHo,Kin-HungChow,EileenL.Lai,etc.Extended-spectrum-b-lactamase-positiveEscherichiacolimainlyaddsto,ratherthanreplaces,extended-spectrum-b-lactamase-negativeE.coliincausingbacteraemiainHongKong,2000–10.JAntimicrobChemother2012.8.汪复.2005中国CHINET细菌耐药性监测结果.中国感染与化疗杂志.2006,6(5):289-295.9.汪复.2006年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2008,8(1):1-9.10.汪复，朱德妹，胡付品等.2007年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2008,8(5):325-333.11.汪复，朱德妹，胡付品等.2008年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2009,9(5):321-329.12.汪复，朱德妹，胡付品等.2009年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2010，10(5)：325-334．13.DemirS,SoysalA,BakirM,etal.Extended-spectrumbeta-lactamase-producingKlebsiellapneumoniaeinpaediatricwards:anestedcsae-concrolstudy.JPaediatrChildHealth,2008,44:548-553.14.LinaresL,CerveraC,CofánF,etal.Riskfactorsforinfectionwithextended-spectrumandAmpCbeta-lactamase-producinggram-negativerodsinrenaltransplantation.AmJTransplant.2008,8:1000-1005.15.MeybeckA,RicardJD,BarnaudG,etal.Incidenceandimpactonclincaloutcomeofinfectionswithpiperacillin/tazobactamresistantEscherichiacoliinICU:aretrospectivestudy.BMCInfectDis,2008,8:1-7.16.StephenP.Hawser,SamuelK.Bouchillon,DarylJ.Hoban,etal.IncidenceandAntimicrobialSusceptibilityofEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniaewithExtended-Spectrum_-LactamasesinCommunity-andHospital-AssociatedIntra-AbdominalInfectionsinEurope:Resultsofthe2008StudyforMonitoringAntimicrobialResistanceTrends(SMART).Antimicrob.AgentsChemother.2010,54(7):3043-3046.17.王辉,刘亚丽,陈民钧等.2009--2010年中国六城市成人社区获得性呼吸道感染病原菌耐药性监测.中华结核和呼吸杂志.2012，35（2）:113-11918.赵德军，付维婵，张碧霞等.社区获得性尿路感染大肠埃希菌产超广谱β-内酰胺酶的检测及耐药监测.中华医院感染学杂志.2008，18（11）：1627-163119.YoheiDoi,YoonSooPark,JesabelI,etc.Community-AssociatedExtended-Spectrumβ-Lactamase–ProducingEscherichiacoliInfectionintheUnitedStates.ClinInfectDis2013;56:641-648.三、ESBLs实验室检测（倪语星、王辉、杨青）根据超广谱β-内酰胺酶活性能被克拉维酸等β-内酰胺酶抑制剂所抑制的特点，建立了多种ESBLs表型检测方法，也可采用分子生物学技术如PCR等进一步确认ESBLs类型。实验室通常采用CLSI推荐的方法，该方法仅适用于肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌，奇异变形杆菌只有在确信与临床有关时（如菌血症分离株）才建议做ESBL筛选试验。对于所有经确证为产ESBL的菌株，如果实验室还没有执行新的头孢菌素和氨曲南的解释标准，实验结果应该报告为对所有青霉素类、头孢菌素类和氨曲南耐药。如果实验室已经执行了新的头孢菌素和氨曲南的解释标准，实验结果的解释不必作修改。对其它细菌CLSI未做规定，确证试验阳性可认为菌株产ESBLs，但阴性不能排除产ESBLs。CLSI推荐的ESBLs初筛和表型确证试验1、纸片扩散法初筛试验：按常规KB法进行操作。结果判读：肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌，头孢泊肟抑菌环直径≤17mm，或头孢他啶抑菌环直径≤22mm，或氨曲南抑菌环直径≤27mm，或头孢噻肟抑菌环直径≤27mm，或头孢曲松抑菌环直径≤25mm；奇异变形杆菌，头孢泊肟抑菌环直径≤22mm，或头孢他啶抑菌环直径≤22mm，或头孢噻肟抑菌环直径≤27mm，提示菌株可能产ESBLs，使用一种以