最新-儿童非霍奇金淋巴瘤(最后稿)

-儿童非霍奇金淋巴瘤(最后稿)概述儿童淋巴瘤在组织学、临床表现、治疗策略、化疗方案及预后均与成人淋巴瘤有所不同；需了解病理、分期、危险度分组、免疫表型、细胞遗传学等情况；采用现代治疗方法：儿童NHL治愈率达70%-80%（局限期90%，广泛期70%）病理分型儿童NHL主要的组织类型:伯基特淋巴瘤（40%）淋巴母细胞淋巴瘤（30%）弥漫大B细胞淋巴瘤（10-20%）间变大细胞淋巴瘤（10%）疾病分期1、详尽的体格检查：体表肿块或淋巴结、肝、脾；2、骨髓细胞学检查；3、PET-CT或胸、腹、盆腔影像学检查（必要时头颅CT或MRI了解有无颅内浸润）；4、脑脊液细胞学；5、全身骨扫描；6、必要时眼底检查。通过以上检查确定肿瘤浸润范围，明确临床分期。分期（St．JudeNHL分期系统）I期单个肿块（结外）或单个解剖区（淋巴结）受累，除外纵膈及腹部起源。II期横膈同一侧的病变，单个肿块（结外）伴有区域淋巴结浸润。A：≥2个淋巴结区病变。B：2个结外病变，伴或不伴局部淋巴结浸润。胃肠道原发（通常为回盲部）伴或不伴系膜淋巴结浸润，基本完全切除。III期横膈二侧有病变A：2个单发性肿块（结外）。B：≥2个淋巴结区。所有原发于胸腔的病变。所有广泛的未完全切除的腹腔病变。所有脊椎旁或硬膜外肿瘤。IV期有中枢浸润或骨髓浸润注：骨、肺、肌肉、皮肤等器官侵犯也定为Ⅳ期分期分期中枢神经系统浸润定义（存在以下任何一项）：①脑脊液标本离心发现淋巴瘤细胞；②有明确中枢神经系统受累症状和(或)体征，如颅神经瘫痪，并不能用其他原因解释；③脊髓浸润；④孤立性脑内肿瘤占位性病变。骨髓受累定义：①骨髓细胞学见肿瘤细胞（通常为≥5％的幼淋细胞）②或骨髓活检发现局灶性肿瘤细胞浸润。儿童NHL与成人NHL不同之处儿童NHL(＜18岁)成人NHL病理类型伯基特淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、DLBCL、ALCL滤泡淋巴瘤、DLBCL、外周T细胞淋巴瘤临床分期St．Jude分期系统原发于胸腔内（纵隔、胸膜、胸腺）、广泛原发腹腔病变、脊椎旁或硬膜外肿瘤为Ⅲ期AnnArbor分期治疗方案根据不同病理、不同分期和危险因素选择不同强度治疗方案以CHOP为主方案治愈率局限期90-100%广泛期70-85%50%左右各类型特点及治疗根据不同病理、不同分期和危险因素选择不同强度治疗方案；治疗手段主要为化疗，手术和放疗的作用和重要性不同，应合理选用；各类型特点及治疗伯基特淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤伯基特淋巴瘤及弥漫大B细胞性淋巴瘤均为成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），属于高侵袭性恶性肿瘤。占儿童NHL60%。按危险因素分层治疗，国际常用的疗效好的方案：（1）NHL-BFM-90/95（2）LMB-89（3）FAB/LMB/96按目前标准化疗方案，局限期患者5年无事件生存率90%以上，广泛期约70-80%。伯基特淋巴瘤概述占儿童NHL40%。分流行区及散发区，流行区与EB病毒有关，散发区与EB病毒无关。流行区常累及下颌骨。散发区常广泛浸润腹内及骨髓。腹部是散发区伯基特淋巴瘤最常见的侵犯部位（占90%）。伯基特淋巴瘤组织学特点高侵袭型成熟B细胞型。免疫表型：B细胞发育后期肿瘤；CD19+、CD20+、CD22+、CD10+、SmIg+、TdT-、ki67(+)≥99%细胞遗传学：染色体异常t（8；14）易位；C-myc基因重组；伯基特淋巴瘤临床表现多见于5-10岁男孩；常表现为右下腹包块或急性阑尾炎、小肠梗阻；肿瘤侵犯肠道、肠系膜、腹膜后、肾脏、卵巢和腹膜表面；头颈区为第二常见侵犯部位，表现为扁桃体、颈部淋巴结肿大，可侵犯下颌骨或软组织；常有中枢及骨髓侵犯，恶性程度高，进展快，死亡率高；广泛期有高危肿瘤溶解综合征和高尿酸性肾病；儿童弥漫大B细胞淋巴瘤临床特点DLBCL占儿童NHL10-20%；更常见于10岁以上儿童；临床表现与伯基特淋巴瘤相似，但较少侵犯骨髓及中枢；国外报道大部分DLBCL起源于B细胞生发中心；大约20%起源于纵隔，预后较其他部位差；适应症：（1）未治成熟B细胞型NHL（Burkitt’s型淋巴瘤、弥漫大B细胞型、纵隔/胸腺原发大B细胞型）；（2）各脏器功能正常；（3）无先天性免疫缺陷病、无器官移植史、非第二肿瘤。WoessmannW,SeidemannK,MannG,etal.:TheimpactofthemethotrexateadministrationscheduleanddoseinthetreatmentofchildrenandadolescentswithB-cellneoplasms:areportoftheBFMGroupStudyNHL-BFM95.Blood105(3):948-58,2005.B淋巴细胞型NHL推荐治疗方案-BFM90/95危险分组：R1组:手术已完全切除肿块的I、Ⅱ期；R2组:手术未完全切除I、Ⅱ期；LDH500U/L的Ⅲ期；R3组:LDH在500-1000U/L的Ⅲ期；Ⅳ期和B细胞性白血病并LDH1000U/L且无中枢浸润；R4组:Ⅳ期和B细胞白血病并LDH≥1000U/L，和(或)中枢浸润。B淋巴细胞型NHL推荐治疗方案-BFM90/95Treatmentstrategy.方案及剂量---诱导方案V药物剂量用药时间（第X天）地塞米松5mg/m2/dd1-2地塞米松10mg/m2/dd3-4长春新碱1.5mg/m2/dd1环磷酰胺200mg/m2/d/1hd1鞘注*d1*鞘注药物：MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg方案及剂量---方案A药物剂量用药时间（第X天）地塞米松10mg/m2/dd1-5异环磷酰胺800mg/m2/d/1hd1-5长春新碱1.5mg/m2/dd1甲氨蝶呤1g/m2/4hd1依托泊苷100mg/m2/1hd4-5阿糖胞苷150mg/m2/q12h/1hd4-5鞘注*d1*鞘注药物：MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg方案及剂量---方案B药物剂量用药时间（第X天）地塞米松10mg/m2/dd1-5环磷酰胺200mg/m2/d/1hd1-5长春新碱1.5mg/m2/dd1甲氨蝶呤1g/m2/4hd1依托泊苷100mg/m2/1hd4-5多柔比星25mg/m2/d/1hd4-5鞘注*d1*鞘注药物：MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg方案及剂量---方案AA药物剂量用药时间（第X天）地塞米松10mg/m2/dd1-5异环磷酰胺800mg/m2/d/1hd1-5长春新碱1.5mg/m2/dd1甲氨蝶呤5g/m2/24hd1依托泊苷100mg/m2/1hd4-5阿糖胞苷150mg/m2/q12h/1hd4-5鞘注*d1，5*鞘注药物：MTX6mg+Ara-C15mg+PDN5mg方案及剂量---方案BB药物剂量用药时间（第X天）地塞米松10mg/m2/dd1-5环磷酰胺200mg/m2/d/1hd1-5长春新碱1.5mg/m2/dd1甲氨蝶呤5g/m2/24hd1依托泊苷100mg/m2/1hd4-5多柔比星25mg/m2/d/1hd4-5鞘注*d1*鞘注药物：MTX6mg+Ara-C15mg+PDN5mg方案及剂量---方案CC药物剂量用药时间（第X天）地塞米松20mg/m2/dd1-5长春地辛3mg/m2/dd1依托泊苷100mg/m2/q12h*5次d3-5阿糖胞苷3g/m2/3h/q12h*4次d1-2鞘注*d5*鞘注药物：MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg长春地辛不适用于R1组方案与剂量---鞘内化疗年龄MTXAra-cPDN＜12个月12-36个月＞36个月69≤121525305810鞘内化疗剂量（mg）注：脑膜肿瘤浸润者隔天鞘注直至正常，接着每周2次，再每周1次，共8次分四个危险度分组；将大剂量Ara-C加入中危方案；低危组MTX剂量改为1g/m2，滴注时间缩短为4h；随机研究结果证实：局限期患者MTX1g/m2滴注时间缩短为4小时，降低毒性且不影响生存率；广泛期患者HD-MTX5g/m2滴注时间从24小时缩短为4小时，生存率明显低于输注时间为24小时患者。B-NHLBFM-95方案与90方案区别3年EFS%：R194%；R294%；R385%；R481%Figure1.Kaplan-Meierestimate(P)ofEFSat3yearsaccordingtoriskgroupsR1,R2,R3,andR4.Figure2.Kaplan-Meierestimate(P)ofEFSat3yearsforthetotalgroup.3年EFS：89%Figure3.Kaplan-Meierestimate(P)ofEFSat3yearsaccordingtostage.3年EFS%：Ⅰ98%；Ⅱ98%；Ⅲ87%；Ⅳ81%；B-AL77%Figure4.Kaplan-Meierestimate(P)ofaone-yearfailure-freesurvivalofpatientsrandomizedtoreceiveMTXasintravenousinfusioneitherover4hoursorover24hours.A：groupR2A：allgroupA：groupR3+R4各类型特点及治疗伯基特淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤临床特点占儿童NHL10%。成熟T细胞表型；CD3+，属于外周T细胞类型；90%儿童ALCLCD30阳性伴t(2;5)(p23;q35)染色体重排致ALK基因表达；ALK阳性预后优于其他类型。其常累及淋巴结及结外部位，包括皮肤软组织、肌肉、关节、肺、胃肠道等。较少侵犯中枢及骨髓；可伴有噬血综合征的临床表现及症状。间变大细胞型NHL推荐治疗方案-BFM-95SeidemannK,TiemannM,SchrappeM,etal.:Short-pulseB-non-Hodgkinlymphoma-typechemotherapyisefficacioustreatmentforpediatricanaplasticlargecelllymphoma:areportoftheBerlin-Frankfurt-MünsterGroupTrialNHL-BFM90.Blood97(12):3699-706,2001.Figure5.EFSestimate.Kaplan-MeierestimateofEFSat5yearsforthewholegroupofpatientswithALCL(n=89)5年EFS：76%Figure6.EFSestimatesbytherapybranch.KaplanMeierestimatesofEFSat5yearsaccordingtotherapybranches.5年EFS%：K1100%；K273%；K379%；各类型特点及治疗伯基特淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤临床特点占儿童NHL30%；淋巴母细胞淋巴瘤与急性淋巴细胞白血病是同一肿瘤的两个不同的临床表现。它们具有相同的细胞形态、免疫表型和细胞遗传学特征。可根据骨髓受累程度来区分，如幼稚淋巴细胞数≥25%，应诊断为ALL，而≤25%，诊断为LBL骨髓受累。淋巴母细胞淋巴瘤临床特点淋巴母细胞淋巴瘤：80%为T细胞起源20%为B细胞起源急性淋巴细胞白血病：80%为B细胞起源20%为T细胞起源淋巴母细胞淋巴瘤临床特点T细胞性淋巴瘤，好发男性青少年，进展快，死亡率高，起源于胸腺，以纵隔肿块为特征，临床表现为前纵隔肿块、可伴上腔静脉压迫综合征，常有骨髓及CNS受累。B-NHL好发儿童，常侵犯淋巴结、皮肤、皮下结节、骨、骨髓以及CNS。淋巴母细胞淋巴瘤病理特点（1）形态学：瘤细胞小到中等大小，常见核分裂，部分可见