CRRT时抗生素调整

危重病CRRT治疗期间抗生素调整策略与PK/PD上海交通大学医学院附属新华医院EICU王树云CRRT对严重感染-脓毒症抗菌药物影响体内蓄积引起肾脏毒性MODS（AKI）CRRT药物可清除药物造成治疗浓度不足病例患者男，63岁主诉：突发右侧肢体偏瘫伴寒颤发热1天、无尿6小时体检：神志模糊、体温：T40.6°C、R30次/分、BP120/65mmHg、SaO295%；HR110次/分,律不齐，右侧上下肢肌力0既往史：高血压病史10年二尖瓣置换术10年脑梗1年实验室检查•血常规：WBC18.2×109/LN%94.5%,CRP160mg/l，PCT100ng/ml•肾功能：Cr343umol/L•proBNP35000pg/ml•血乳酸3.2mmol/L•心电图：快速心房颤动•心彩:二尖瓣置换术后，左房扩大，三尖瓣轻度返流•胸片：二尖瓣置换术后,肺淤血伴感染•血培养：金黄色葡萄球菌（MRSA）•头颅CT:左基底节梗塞诊断急性脑梗塞伴感染：金黄色葡萄球菌血流感染感染性心内膜炎？冠心病(CAD)、心衰、房颤、二尖瓣置换术后急性肾损伤（AKI)治疗抗感染：万古霉素1gq12hivgttAKI治疗:血液净化（CVVHDF）问题问题急性肾损伤时血液净化治疗对万古霉素有无影响？CRRT治疗期间影响抗菌药物清除的三大因素机体药物CRRT机体因素机体因素血流动力学的不稳定脏器功能的不稳定营养障碍代谢紊乱氧合低下免疫功能低下危重病患者特点增加药物分布容积延长药物半衰期改变药物蛋白结合率影响药物的有效目标治疗浓度低白蛋白血症与危重病人的预后北美7个ICU455严重感染病人前瞻性研究5433241000102030405060死亡率（％）2020-2525-3030-3535CritCareMed2000;28:3137‑3145血清白蛋白浓度（g/L）危重病人影响抗菌药物的分布和代谢危重病人影响抗菌药物的分布和代谢PeaD,VialeP.ClinicalInfectiousDisease2006;42:1764-71胸水大量输液腹水纵隔炎水肿术后引流低蛋白血症药物滥用增加血流动力学的药物烧伤高动力综合征白血病低蛋白血症肾功能障碍透析增加增加减少危重病人细胞外液改变肾脏清除率抗生素稀释或流失抗生素肾排泄加快抗生素肾排泄减少药物因素1.NicolauDP.AmJManagCare.2000;6(suppl):S1202-S1210.2.DelacherS,DerendorfH,HollensteinU,etal.JAntimicrobChemother.2000;46:733-739.PK/PD抗生素敏感性细菌宿主防御系统患者重症感染决定药物疗效的因素药物蛋白结合率影响血液净化清除的药物因素分子量清除途径容积分布电荷（一）药物的清除途径机体清除主要包括肝、肾及其他代谢途径体外清除主要包括透析、滤过、吸附和置换等ClT=ClR+ClNR+ClECClT代表药物的总清除率ClR代表肾脏对药物的清除率ClNR代表肾外途径对药物的清除率ClEC代表体外对药物的清除率药物的清除途径•在正常情况下，如果特定药物主要经肾脏清除（肾清除百分比25-30%)时,CRRT时该药物必须调整剂量；如果特定药物主要经非肾脏（如肝脏）清除（肾清除百分比30%,CRRT治疗时无需调整剂量例如：培氟沙星的肾清除占10％无需调整肝脏清除90％肾脏清除10％药物名称清除途径CRRT时的药物调整头孢唑林80-90%肾脏排泄需调整头孢吡肟85%肾脏排泄需调整头孢曲松肾脏、肝胆各50%不需调整卡泊芬净1.4%肾脏代谢不需调整利奈唑胺30%肾脏排泄不需调整伏立康唑2%肾脏排泄，大部分肝脏代谢不需调整若CrCL50时，因环糊精蓄积,改口服或停药抗菌药物排泄途径对CRRT剂量的影响主要经肝脏代谢的抗菌药物(阿奇霉素、头孢曲松、氯霉素、克林霉素、米诺环素、利奈唑胺、多西环素、甲硝唑、莫西沙星)肾功能受损无需调整剂量的抗真菌药物（两性霉素B和两性霉素脂质体、卡泊芬净、伊曲康唑口服、米卡芬净、伏立康唑口服）无需调整剂量的抗菌药物（二）药物的分布容积药物分布容积：当药物在血浆和组织中达到平衡后，药物总量除以其血浆浓度，即为该药物的药物分布容积，Vd,L/Kg=药物剂量（mg/Kg）/药物血浆浓度（mg/L）概念：脂溶性药物与组织的亲和力高，血药浓度低，Vd大，血液净化对药物的清除少。相反，脂溶性差的药物，组织浓度低，血浆浓度高，Vd小，血液净化对其清除多Vd越小，越易清除；Vd越大，越难以清除组织19克血液1分布容积＝药物剂量/血浆浓度分布容积大血透清除效果差例如：脂溶性高的药物（地高辛）——在体内的总量20mg,组织19mg,血液1mg,那么血液净化清除的能力就很有限。组织1克血浆19克分布容积＝药物剂量/血浆浓度分布容积小血透清除效果好水溶性高的药物（庆大），组织内量少，血中量多，分布容积小，血透清除效果好抗菌药物名称Vd（表观分布体积）肾功能正常时的剂量肾脏衰竭时的剂量调整CRRT时的剂量肌酐清除率估测值(CrCL),(ml/min)50-9010-5010头孢唑林0.121‐2g q8hq8hq12hq24‐48hq12h美罗培南0.291g q8h1g q8h1g q12h0.5g q24h1g q12h阿米卡星0.257.5mg/kg q12h或15mg/kg qd7.5mg/kg q12h7.5mg/kg qd7.5mg/kg q48h7.5mg/kg qd环丙沙星2‐‐30.4g q12h100%50‐75%50%50%左旋氧氟沙星1.5‐2.5(1.8)0.75g qd0.75g qd0.75g q48h 首剂0.75g，维持0.5g q48h首剂0.75g，维持0.5g q48h抗菌药物分布容积对CRRT剂量的影响(三）药物的分子量小分子易以弥散方式通过透析膜孔，药物清除与分子大小成反比中大分子常以对流通过，除非其分子量超过膜孔大小，否则清除与超滤率相关多数药物的分子量小于500Da，很少大于1500Da高通量膜及延长透析时间可改善较大分子清除药物分子量对药物清除的影响取决于药物的转运方式力量血液侧对流方式（血滤）血液侧弥散方式（血透）透析液药物名称分子量HD的影响CRRT的剂量青霉素G钠356.38可透过按中度肾损剂量哌拉西林三唑巴坦哌拉西林：539.5；三唑巴坦：322.3可透过，血液透析清除量：哌拉西林30%，三唑巴坦40%。按中度肾损剂量亚胺培南/西司他丁亚胺培南317.36，西司他丁358.453 可透过按中度肾损剂量氟康唑306.28可透过按中度肾损剂量卡泊芬净1213不可透过不调整剂量（肝脏代谢）万古霉素1486不可透过，按CrCL10给药 ；高通量透析：每次透析结束给予0.5gCAV/VVH:   1g q48h；CVVHD:      1gq24hCVVHDF:  0.45‐0.75g q12h替考拉宁1875不可透过，按CrCL10给药按中度肾损剂量利奈唑胺337可透过不调整剂量（肝脏代谢）抗菌药物分子量对CRRT剂量的影响（四）药物电荷药物电荷对药物的清除有影响•Gibbs—Donnan效应：由于滤过膜在血液侧对阴离子蛋白（如白蛋白）的吸附，延缓正电荷物质的跨膜运动，减少了阳离子的清除，增加了阴离子的清除。•尽管氨基糖苷类与蛋白质结合率低，分布容积小、分子量不大，但由于其携带多价阳离子，血液透析时仍有部分药物被潴留，这使得氨基糖苷类的透析清除变得复杂。带负电荷的药物容易被清除；带正电荷的药物难易被清除氨基糖苷类的透析清除所有接受氨基糖苷类药物的透析病人都应监测血药浓度。透析病人氨基糖苷类的分布容积与非尿毒症病人相似药物名称分子量蛋白结合率%Vd排泄途径肾功能正常剂量HD后追加剂量CRRT剂量调整庆大霉素477.60‐300.390%肾脏排泄5‐7mg/kg/d可透过，透析后给予2mg/kg q48h3‐5mg/kg/d阿米卡星585.6200.2595%肾脏排泄15mg/kg/d可透过，透析后给予5mg/kg7.5mg/kg/d（五）药物的蛋白结合率药物与蛋白质结合率是决定药物清除的另一个重要因素，与蛋白结合率高的药物不易被血液净化所清除，但可以通过吸附、灌流方式清除一般情况下，只有游离状态的药物才能被清除。当出现严重低蛋白血症时，药物游离增多，清除也增多药物蛋白结合率影响因素：尿毒症毒素潴留、PH、高胆红素血症、药物间的相互竞争、药物与蛋白质克分子比等药物蛋白质结合率越低，越容易被CRRT清除药物名称分子量蛋白结合率分布体积 CRRT剂量头孢唑林476.574‐860.12中度肾损剂量头孢西丁427.43700.13中度肾损剂量头孢克洛385.8250.3不调整剂量（正常肾功能剂量）头孢替安598.5480.14不调整剂量（正常肾功能剂量）抗菌药物蛋白结合率对CRRT剂量的影响药物的清除途径、分布容积、分子量及蛋白结合率之间的相互关系当药物的肾清除百分比30%时,血透患者在使用该药物时必须调整。如果一个小分子量药物，分布容积小，70％的蛋白结合率，那么尽管只有30％的游离药物在血液中，清除比较充分。相反，一个药物即使只有10％的蛋白结合率却有很大的分布容积，尽管游离药物比率很大，也不易清除，因为药物主要存留在组织中，而不是在循环的血浆中。清除途径、分子量、蛋白结合率及分布容积之间的相互关系清除途径分布容积蛋白结合率分子量机械因素(CRRT)血液净化模式对抗菌药物清除影响小分子药物经透析膜以弥散方式清除（CVVD)中分子药物经对流方式清除(CVVH）大分子以吸附方式清除(HP)不同的血液净化方式对不同种类药物的代谢影响程度并不相同以弥散方式(CVVD)药物清除：Sd=Cd/Cp透析液饱和度（sd)=药物透析液浓度(cd)/血浆浓度(cp)Sd药物BP药物的分子量膜的特性（表面积、膜通透性或孔径）透析液的Qd/QbCVVHD时药物清除（CLHD)=SdXQdXKdrel对流方式药物清除滤过系数（SC)SC=滤出液药物浓度/血浆药物浓度(SC=0-1)药物的分子量、蛋白结合率，电荷和滤过膜特性以及CRRT血流速度及超滤率等均会影响滤过系数SC越小接近0,该药物越不容易清除，反之亦然超滤率对药物清除影响有研究者：应用不同超滤率观察CVVH对哌拉西林、他唑巴坦的清除影响结果发现当超滤率在25ml/(kg.h)时哌拉西林、他唑巴坦的清除率分别是（31+13）（19+8.1）ug/ml;当超滤率增加到35-45mL/(kg.h)哌拉西林、他唑巴坦的清除率分别增加到58+24ug/ml和28.8+56.6ug/ml结论：超滤率对哌拉西林、他唑巴坦清除有影响第13届连续性肾脏替代治疗国际研讨会超滤率越大、药物清除越多以对流/弥散方式的药物清除（CVVHDF)•CLHDF=CLHD+CLHF=QDSdKdrelQufSC高容量(HVHF)有利于药物的清除置换液方式对药物清除影响后稀释：药物清除率（ml/min）=超滤率（ml/min）×（1-蛋白结合率）前稀释：药物清除率（ml/min）=超滤率（ml/min）×（1-蛋白结合率）×血流速/（血流速+置换液流速）不同CRRT模式的溶质清除ModeofCRRTCalculationofCRRTclearanceCVVH(post-dilution)CL=QfXScCVVH(pre-dilution)CL=QfXScXQb/Qb+Qrep)CVVHDCL=QdXSdCVVHDFCL=(Qf+Qd)XSdQf-超滤率、Sc-筛选系数、Qb=血流率、Qrep=液体置换率、Sd=饱和系数CVVHDFCVVHCRRT滤器膜影响抗菌药物浓度膜的性能（表面积、膜通透性或孔径）影响药物清除膜面积越大，膜孔径越大,清除率越高通过膜吸附清除的物质如β2－微球蛋白、肿瘤坏死因子和氨基糖甙类药物等，