XXXX-08-07李光辉中枢神经系统真菌感染诊治策略

中枢神经系统真菌感染诊治策略李光辉复旦大学附属华山医院Fungalinfectionofthecentralnervoussystem(CNS)isalife-threateningdisease.AvarietyoffungicauseinfectionofCNS-eitheranacuteorchronicmeningitisorspace-occupyinglesionAChakrabarti-NeurologyIndia,2007-MedknowEpidemiologyofcentralnervoussystemmycoses4中枢神经系统真菌感染的病原–条件致病真菌隐球菌属念珠菌属曲霉属。。。PredisposingfactorsinfungalmeningitisvarywithindividualfungalpathogenAChakrabarti-NeurologyIndia,2007-MedknowEpidemiologyofcentralnervoussystemmycosesCryptococcosis:EpidemiologyCryptococcusneoformans;rarely,Cryptococcusneoformansvar.gattii5%–8%ofHIV-infectedpatientsindevelopedcountriesacquireddisseminatedcryptococcosisMajorityamongpatientswhohaveCD4+countsof50cells/μL.6隐球菌流行病学隐球菌病是全球泛发的侵袭性真菌病，全球每年约有100万例HIV相关的隐球菌病，在HIV患者中，如不治疗病死率在入院2周内可达100%。隐球菌脑膜炎易感因素HIV感染器官移植糖尿病淋巴瘤慢性白血病肾上腺皮质激素免疫抑制剂仍有相当部分患者无基础疾病，其致病因素尚不明确CNS隐球菌病脑膜炎：最为常见脑膜脑炎脑脓肿脑或脊髓的肉芽肿一般情况154例患者中，确诊隐脑150例，临床诊断4例。男94例，占6l％，女60例，占39％，年龄9～75岁，平均(38．5土13．7)岁。14例有鸽粪接触史。发病至确诊的中位时间为32d(1～2890d)。5l例(33．12％)患者起病时合并以下一种或多种基础疾病。长期使用糖皮质激素21例，自身免疫性疾病17例，肝硬化12例，糖尿病14例，使用免疫抑制剂13例，慢性肾病11例，脾脏切除术后2例，肾移植术后1例，血液肿瘤1例，肺癌1例。中华传染病杂志2010，28（1）：37一般情况1例同时合并肺隐球菌病和隐球菌血症，1例同时合并肺隐球菌病和皮肤隐球菌病，3例仅合并隐球菌血症，12例仅合并肺隐球菌病。72例患者行T淋巴细胞亚群检测，其中特发性CD4+T淋巴细胞减少症9例，占12．5％。中华传染病杂志2010，28（1）：37临床特点头痛：98.70％发热：81.17%脑膜刺激征：71.43％呕吐：63.64％意识障碍：46.75％外展神经受累：29.87％癫痫发作：占28．57％听力下降：24.68％视力下降：21.43%脑疝：19.48%肢体活动障碍：8.18％颅神经受累：面神经：7.79％动眼神经：3.90％嗅神经：1.95％三叉神经：0.65％中华传染病杂志2010，28（1）：37临床特点CSF常规脑脊液压力≥300mmH20者占61.76％脑脊液蛋白含量中位数为718mg／L(20~6018mg／L)糖含量中位数为1.72retool／L(0.05～7．50mmol／L)真菌学检查涂片阳性率为88.44％培养阳性率为78.95％脑脊液隐球菌多糖荚膜抗原检测阳性率为100％抗原效价中位数为1:1280(1:8～1:2560)其中62.5％患者的抗原效价≥1:1280中华传染病杂志2010，28（1）：37CNS念珠菌病CNS念珠菌病播散性念珠菌病的一部分脑外科手术（尤其是VP分流术）的并发症孤立性的慢性感染脑膜炎最为常见，亦可为脑实质多发性小脓肿、单个大脓肿或硬外脓肿90%以上由白念珠菌所致，极少部分为热带念珠菌及光滑念珠菌所致CNS曲霉病曲霉播散至CNS为为侵袭性曲霉病的灾难性并发症，IPA播散至CNS的病死率超过90%CNS曲霉病为曲霉感染中最为致命的类型，通常源于肺部病灶的血行播散或鼻窦感染的直接蔓延与CNS念珠菌病和隐球菌病，局灶功能缺损或局灶性癫痫为CNS曲霉病的最常见临床表现形式对该病的早期识别和治疗可阻止神经功能损伤17侵袭性曲霉病的生存率低（死亡率高）Linetal,ClinInfectDis2001;32:358-36618侵袭性真菌病修订定义EORTC/MSGSummaryofDiagnosticOptionsCultureWhitemucoidcolonieswithin48hoursBloodculturesoften(+)inimmunosuppressedpatients2/3rdswithmeningitisTissueSilverormucicarminestainIndiaInkforCSFCryptococcalantigenSerumandCSFare99%sensitiveinAIDSpatientsSerumislesssensitiveinnormalhosts真菌培养对本病的诊断有决定意义，是确诊的金标准诊断的敏感性高于直接真菌涂片脑脊液真菌培养的方法，对于培养的结果具有重要的影响脑脊液真菌培养方法足量的CSF（3ml）适合的培养基培养条件：需氧温度：30℃培养时间：1月以上其它因素：pH等临床特点CSF常规脑脊液压力≥300mmH20者占61.76％脑脊液蛋白含量中位数为718mg／L(20~6018mg／L)糖含量中位数为1.72retool／L(0.05～7．50mmol／L)真菌学检查涂片阳性率为88.44％培养阳性率为78.95％脑脊液隐球菌多糖荚膜抗原检测阳性率为100％抗原效价中位数为1:1280(1:8～1:2560)其中62.5％患者的抗原效价≥1:1280中华传染病杂志2010，28（1）：37定义II–临床特征Clinicalfeature下呼吸道感染鼻窦感染CNS感染慢性播散性念珠菌病CT特异性改变•光晕征•空气新月征•空洞影响学显示鼻窦炎＋以下至少一项:•急性局部疼痛(包括疼痛放射至眼)•鼻部溃疡,黑痂•自鼻窦延伸穿越骨屏障，包括进入眼眶至少以下一项:-•影像学局灶损害•MRI或CT显示脑膜增厚肝和/或脾周边、微小、靶样脓肿(牛眼征)气管支气管炎•支气管镜检见气管支气管溃疡、结节、假膜、斑点、或结痂*EORTC/MSG共识组：CID2008,46:1813-21影象学检查头颅CT或磁共振对于脑部肉牙肿样病变的诊断有帮助胸部X片对于肺部感染的诊断有帮助影像学特点颅脑CT和(或)MRI检查异常：77.86％缺血梗死灶：51.92％脑室扩大：3l.30％肉芽肿样改变：24.43％脑实质水肿：4.58％脑实质损害多灶性占45.04％单灶性占18.32％受损常见部位依次为额叶29.77％顶叶26.72％基底节25.19％脑室旁20.61％颞叶12.21％小脑10.69％枕叶6.11％丘脑3.82％岛叶3.82％脑干3.82％放射冠2.29％中华传染病杂志2010，28（1）：37隐球菌抗原检测隐球菌荚膜抗原乳胶凝集试验特异性接近100%，敏感性约为95%与菌体计数具有平行性，对于预后判断有帮助隐球菌菌体计数与乳胶凝集实验滴度的比较1471013161922252831COUNTSLAT腰穿时间coincidence临床特点CSF常规脑脊液压力≥300mmH20者占61.76％脑脊液蛋白含量中位数为718mg／L(20~6018mg／L)糖含量中位数为1.72retool／L(0.05～7．50mmol／L)真菌学检查涂片阳性率为88.44％培养阳性率为78.95％脑脊液隐球菌多糖荚膜抗原检测阳性率为100％抗原效价中位数为1:1280(1:8～1:2560)其中62.5％患者的抗原效价≥1:1280中华传染病杂志2010，28（1）：37隐脑诊断标准确诊病例脑膜炎患者中脑脊液隐球菌涂片和(或)培养阳性；或脑组织病理见隐球菌临床诊断具备脑膜炎症状、体征，脑脊液常规生化检查异常，脑脊液涂片和培养阴性，但隐球菌抗原检测阳性者。CNS念珠菌病的诊断确诊临床表现脑脊液改变脑脊液或脑组织培养获念珠菌33C.albicansC.tropicalisC.kruseiC.glabrataCHROMagar(37℃,48h)如果获得了病原菌，通常可以预测念珠菌对现有抗真菌药物的敏感性，但是个别菌株并不符合这种常态CNS曲霉病的诊断通常为推断性根据其他部位已证实的侵袭性曲霉病以及与之相应的临床表现和影像学结果近期报道CSF进行GM试验，将提高诊断的可靠性，并可减少创伤性神经系统组织病理学检查35CNS真菌感染治疗药物多烯类两性霉素B及含脂制剂吡咯类（azole）(三唑类,triazole）氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑(Posaconazole)棘白菌素类（Echinocandins）卡泊芬净米卡芬净(Micafungin,)阿尼芬净(Anidulafungin)5-FC菌属氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑氟胞嘧啶两性霉素B棘白菌素类白念珠菌SSSSSSS热带念珠菌SSSSSSS近平滑念珠菌SSSSSSS-Ra光滑念珠菌S-DD-RS-DD-RS-DD-RS-DD-RSS-IS克柔念珠菌RS-DD-RSSI-RS-IS葡萄牙念珠菌SSSSSS-RS常见念珠菌体外敏感性评估ClinicalInfectiousDiseases2009;48:503–35酵母菌对氟康唑和伏立康唑的敏感率（％）(20306株中国2001-2009)97.691.392.483.168.715.592.496.399.282.281.898.50102030405060708090100白念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌新生隐球菌光滑念珠菌克柔念珠菌氟康唑伏立康唑百分比（％）12236株10802株3019株2654株330株272株154株130株3202株2887株355株297株1.白念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌对两药的敏感率差异不明显2.光滑念珠菌、克柔念珠菌、新型隐球菌对伏立康唑敏感*氟康唑2001-2009；伏立康唑2001-200840伏立康唑对186株霉菌的抗菌活性（华山医院2004-2008）真菌菌株数伏立康唑R%S%烟曲霉854.792.4黄曲霉513.990.2黑曲霉16087.5其他曲霉菌2114.385.7青霉菌13076.9*伏立康唑对多种曲霉菌具良好作用•Detectionofmulti-azoleresistantAspergillusinDutchmedicalcenterssince2002:•Crossresistancetovoriconazole,itraconazole,posaconazole,ravuconazole•MICs0.5-16μg/ml•Anewcyp51Agenemutationin12of13isolates;notclonal•Associatedwithitraconazoleprophylaxisin4•ResponsesinmostpatientswithvoriconazoleorposaconazoleVerweijPE,etal.NEJM2007;356:1481-3.PrevalenceofAzoleResistantAspergil