XXXX12成人斯蒂尔病的诊治策略

成人斯蒂尔病的诊治策略高明利辽宁中医药大学附属医院辽宁省中医院•患者姜某，男，46岁•2012-12-26于我院住院•症见：肢节窜痛，晨起僵硬。下午至次日晨起发热，最高达39.5℃，一般状态比较逍遥。双胁下疼痛，咳嗽时加重。肛周有破溃未愈合。•回顾病史：7年前无明显诱因出现四肢关节窜痛、发热、咽痛，于我院查：血清铁蛋白＞1500及血白细胞＞1.5*109升高，类风湿因子阴性，ANA阴性，排除感染、及肿瘤，诊断为“成人斯蒂尔病”，予强的松片50mg日一次口服抑制免疫，病情改善，逐渐减量，每于春天病情反复，2007年于我院就诊，予益赛普注射液25mg周二次皮注抑制免疫，停用激素，病情改善，逐渐加大用药间隔，1周前每3个月用一次。1周前无明显诱因出现四肢关节窜痛，下午至晨起发热，最高38.5℃，皮注益赛普未见改善，入院当天第二次皮注益赛普。•既往史：2型糖尿病、高血压病、骨质疏松症、血脂异常症。患肛周脓肿，目前因血糖高，未口服激素，疮口不愈合。•药物过敏史：青霉素及头孢慢性过敏。•诊断：风湿热？肺内感染？病毒感染？肛周脓肿？…•5天前于当地化验：•血常规血红蛋白164g/L血小板78*10^9/L•肝功能谷丙76U/L谷草67U/L总胆红素24.6μmmol/L直接胆红素8.1μmmol/L间接胆红素16.5μmmol/L总胆汁酸102.8μmmol/L•2012-12-26入院急检•血常规白细胞计数3.38*109/L嗜酸性粒细胞计数0.02*109/L嗜碱细胞百分比0.5%血红蛋白151g/L血小板计数64*109/L•予0.9%氯化钠注射液250ml穿心莲内酯注射液10ml日一次静点清热解毒•2012-12-27•肝肾功能前白蛋白13（mg/dl），总胆红素28.50(umol/L)，直接胆红素8.70(umol/L)，间接胆红素19.80(umol/L)，谷丙转氨酶88（U/L），谷草转氨酶75（U/L）•类风湿检测阴性•血沉4mm/h•C反应蛋白(CRP)：15.6（mg/L）•血清铁蛋白﹥2000ng/mL•抗核抗体谱、自免肝基本检测及特异抗体检测均阴性•尿常规尿胆原+酮体2+尿蛋白弱阳性•便常规阴性•2012-12-27•甲胎蛋白、癌胚抗原、CA125、CA153、CA199检查未见异常•人类免疫缺陷病毒抗体（HIV）阴性。•糖化血红蛋白8.9%•甲乙丙戊肝炎均阴性•血脂甘油三酯3.61（mmol/L）高密度脂蛋白0.53（mmol/L）载脂蛋白A10.85（g/L）磷0.69（mmol/L）•肝胆胰脾彩超：轻度脂肪肝，胆囊多发结石。脾大•肺CT：肺内少许炎症，肺内陈旧性病变•2012-12-28•自觉静点穿心莲内酯不适，予停止静点。•复查血常规白细胞计数3.43*109/L淋巴细胞百分比18.8%嗜碱细胞百分比0.3%大未染色细胞比率7.0%红细胞压积39.10%平均血红蛋白浓度368g/L血小板计数59*109/L•血常规异形白细胞未见幼稚细胞•肛周病变予彩超检查后，请示肛肠科医生，除外感染。入院诊断：中医诊断：痹证•风湿热痹•西医诊断：成人斯蒂尔病•2型糖尿病•高血压病3级（高危）•骨质疏松症•血脂异常症•2012-12-30•患者肢节窜痛、发热、血两系减低，经患者同意后，予0.9%氯化钠注射液100ml甲强龙注射液240mg日一次靜点控制病情（三天后减量为120mg，再三天后改为甲泼尼龙片40mg日一次口服）。0.9%氯化钠注射液100ml泮托拉唑钠注射液80mg日一次靜点护胃。下午之后再无发热。•血白细胞低，予芪胶升白胶囊2.0日三次口服升白细胞。•予碳酸钙片0.6日一次口服，阿法骨化醇丸1μg日一次口服补钙。予利塞膦酸钠片5mg日一次口服抗骨质疏松。•2012-12-30•血糖高，遵内分泌科会诊意见，予调整胰岛素诺和灵50R早26u晚20u日二次皮注降糖。•2012-12-30•凝血四项PT活动度158.60%↑纤维蛋白原1.705g/L↓•C肽：（C-P）3.68ng/ml↑（C-P(1h)）4.31（ng/ml）↑（C-P(2h)）5.18（ng/ml）↑余正常范围•抗心磷脂抗体IgM（ACA(IgM)）阴性•血常规白细胞计数7.60×109/L血红蛋白130g/L血小板计数89×109/L↓•2013-01-09•患者肢节窜痛消失，无发热。双胁下疼痛，咳嗽时加重消失。饮食、睡眠及二便无异常。体温36.4℃舌红，苔黄，脉弦滑。心肺查体未见明显异常。甲泼尼龙片目前32mg日一次口服。•2013-01-09•化验回报：•血常规白细胞计数11.53×109/L↑中性粒细胞百分比80.4%↑淋巴细胞百分比11.8%↓•肝肾功能总蛋白63.50g/L↓谷丙转氨酶79U/L↑•出凝血时PT活动度162.20%↑活化部分凝血活酶时间22.10S↓凝血酶时间21.90S↑纤维蛋白原1.401g/L↓•尿便常规无异常•2013-01-10•患者关节无明显疼痛，无发热，予恩利50mg，加入灭菌注射用水2ml中周一次皮下注射控制病情。回访至今，病情无反复。概述•斯蒂尔病本是指系统型起病的幼年型慢性关节病，由于相似疾病也可发生于成年，称为成人斯蒂尔病（adultonsetstill'sdisease,AOSD）。•成人斯蒂尔病是一种病因不明的以高热、一过性皮疹、关节炎（痛）和白细胞升高为主要表现的综合征。•本病作为一种独立的疾病，已得到广泛的承认。概述•男性组患者在夏季住院的比例多于女性组，在冬季少于女性。•女性组以皮疹为首发症状，男性组患者以发热为首发症状，•男性组咽痛、肌痛、肝大者多于女性组。•女性组ESR、CRP升高程度较男性组高(P＜0.05)。发病原因•发病机制不明，一般认为与感染、遗传、免疫异常有关。1.感染•多数患者发病前有上呼吸道感染病史，发病时有咽炎牙龈炎，化验检查血清抗O升高，部分患者咽试子培养有链球菌生长，将其制备成自身疫苗注射后病情缓解提示成人斯蒂尔病与链球菌感染有关。•另外，在部分患者血清中发现抗肠耶耳森菌抗体、抗风疹病毒抗体及抗腮腺炎病毒抗体，还有部分患者血清存在葡萄球菌A免疫复合物,故有人认为成人斯蒂尔病的发病与感染有一定关系。•但除咽试子培养外，在其他病变组织中从未分离出细菌和病毒，故尚不能确定感染在发病中的作用。•1.感染2.遗传•据报道成人斯蒂尔病与人类白细胞抗原中Ⅰ类抗原和Ⅱ类抗原有关，包括HLAB8、Bw35、B44DR4、DR5和DR7等，提示本病与遗传有关.•但上述HLA阳性位点与临床表现、诊断及治疗药物的作用均未发现明显的相关性对支持临床诊断无特殊意义。3.免疫异常•①患者血液中肿瘤坏死因子、白细胞介素-1白细胞介素-2白细胞介素-2受体及白细胞介素-6水平升高。•②T辅助细胞减少T抑制细胞增高及T淋巴细胞总数减少。疾病活动时，T细胞受体-γδ表型阳性的T淋巴细胞（TCR-gammadeltaTcells）升高并与血清铁蛋白和C-反应蛋白密切相关T细胞受体-γδ表型阳性的T淋巴细胞是一种新发现的T细胞亚群，具有分泌多种细胞因子的功能和细胞毒活性。•③疾病活动时部分患者存在一些自身抗体，如抗组蛋白抗体和抗心磷脂抗体等，还有部分患者存在抗红细胞抗体和抗血小板抗体等。•④血清总补体C3和C4可减低。•⑤循环免疫复合物升高在疾病活动时，血清中免疫球蛋白升高，并出现高球蛋白血症。妊娠和使用雌激素可能具有诱导本病发生的作用。诊断思路•一、病史要点•二、查体要点•三、辅助检查•四、诊断标准•五、诊断流程•六、鉴别诊断一、病史要点•发热（98～100%）是本病最常见最早出现的症状。•①突然高热，一天1～2个高峰，体温〉39℃，常在午后、傍晚达高峰。体温持续3～4h后无需处理自行出汗，次日晨体温降至正常。•②开始中低热，2～4周后出现高热。•③体温不规则：在全天任何时候都可出现高热•④热型：驰张热多见，不规则热、稽留热•⑤热程：数天～数年，反复发作，发热时皮疹、咽痛、肌肉关节疼痛症状加重，热退后皮疹隐退，咽痛、肌肉关节疼痛可减轻。•⑥逍遥热：虽长期发热，但一般状态良好，无明显中毒症状。•皮疹（〉85%）是本病的另一主要表现。•①橘红色斑疹或斑丘疹，压之退色，不隆起或微隆起，D=2～5mm。•②“昼隐夜现”：皮疹随傍晚发热时出现，清晨热退后消失，也被称为“消散性皮疹”。•③分布：颈部、躯干、四肢近端。•④koebner现象：约见于1/3的患者，指由于搔抓或摩擦等机械刺激或热水浴等使相应部位皮肤呈弥漫红斑并可有轻度瘙痒。•关节及肌肉症状：几乎100%患者有关节痛，〉90%的患者出现关节炎。•①早期受累关节少，以后可增多。•②膝、腕关节最常受累，其次为踝、肩、肘关节，近端指间关节、掌指关节及远端指间关节亦可受累。•③反复发作数年后，42%出现非侵袭性关节强直——特征之一。•④发热时出现肌肉酸痛，多无肌酶升高。•咽痛：50%多于早期出现，是AOSD活动的先兆。发热时出现，检查：咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生及扁桃体肿大，咽拭子培养阴性，抗生素无效。•淋巴结肿大：44%～81%早期可见全身浅表的淋巴结肿大，对称，质软，轻压痛。•肝脾肿大：肝轻中度肿大，质软。丙氨酸转移酶升高，黄疸，症状缓解后肝脏可恢复正常。脾脏轻中度肿大，质软，边缘光滑，病情缓解后可恢复。•心脏损害：心包病变多见，多有心悸，胸闷，心律失常，心包积液等。•肺和胸膜：肺炎，非化脓性胸膜炎，胸腔积液，胸膜肥厚。•消化系统：12～18%腹痛（少数似急腹症），可能与腹膜炎、功能性肠梗阻或肠系膜淋巴结炎有关。多有全腹不适，腹泻，恶心，呕吐。•神经系统：较少见，脑及周围神经炎。头痛，呕吐，癫痫。脑脊液检查多正常。二、查体要点•皮疹：注意观察皮疹的部位、形态、边缘清楚否、有否高出皮面、压之有无退色，有无瘙痒痕。•关节检查：注意检查关节的外形、有无肿胀、是否对称、累计的部位、程度、关节的活动度。•淋巴结检查：注意全身重大的淋巴结的部位、数目、大小、活动度、有无压痛、瘘管形成等。三、辅助检查•血常规：〉90%患者外周血白细胞总数增高。一般在（10～20）×109/L之间，有时高达50×109/L，呈类白血病反应。以中性粒细胞升高为主。•〉50%患者PLT〉300×109/L，嗜酸粒细胞无改变。•可合并正细胞正色素性贫血。•疾病稳定后可恢复正常。•急性时相反应指标：几乎100%的患者ESR和CRP增快，补体正常或升高。•生化检查：肝酶轻度升高，80%可逆，平均恢复期为18天。•细菌学检查：为与感染性疾病相鉴别，需行3次血培养，AOSD患者培养为阴性。•免疫学检查：RF和ANA阴性，少数病人可低滴度•特异性检查：•血清铁蛋白（serumferritin,SF）升高，超过正常值5倍以上应考虑本病，约50%的病人可超过10倍以上，而糖基化铁蛋白对于成人Still病诊断更为特异。SF不仅有助于本病的诊断，对疾病的活动和疗效的判断均有意义。•滑液和浆膜积液检查：白细胞升高，呈炎性改变，以NE为主。•放射学检查：在关节炎患者的X线可见关节周围软组织肿胀，关节骨端骨质疏松。随病情的进展，关节软骨可破坏，关节间隙变窄，以腕关节常见。最终关节僵直、畸形。•骨髓检查：粒细胞增生活跃，核左移。常被提示为“感染性骨髓相”。骨髓造血组织造血活跃，可有反应性组织细胞增多，反应性噬血细胞增多，反应性浆细胞增多等表现。•病理检查：多无特异性。可用于排除其他疾病。皮肤病理表现：表皮血管周围轻度炎性浸润。直接免疫荧光多为阴性，皮肤活检用以排除血管炎、Sweet综合征或Schnitzler综合征等疾病。淋巴结活检用以排除淋巴瘤。四、诊断标准•AOSD无特异性诊断方法，至今仍未有公认的统一标准。•目前推荐应用美国Cush标准和日本标准。如下：美国Cush标准•必备条件：•发热≥39℃；关节痛或关节炎；类风湿因子＜1∶80；抗核抗体1∶100。•另需具备下列任何2项：•血白细胞计数≥15×109/L；皮疹；胸膜炎或心包炎；肝大或脾大或淋巴结肿大。日本诊断标准•主要条件：•发热≥39℃并持