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计划类别攻关技术领域兽药项目编号项目类别市科学技术计划项目申请书项目名称醛类物质在防治动物疾病的新用途及相关药物的研究3经费申请及预算情况单位（万元）经费申请总投资（不含已完成投资）已完成投资3.60年度项目20062007合计申请金额49.721.5571.25.00应偿还.00自筹7.18.015.1.00银行贷款.00县（区）级政府配套.00国外资企.00其它.00合计56.8.0029.55.00.00.00.0086.35.00经费预算预算支出科目金额计算根据及理由购买试验、化验和检验设备32.001.甲醛检测仪2.药物崩解仪3冷冻干燥机（试验室用小型）4.溶出试验仪6.渗出试验仪7.匀桨仪8.蒸发器9.搅拌器11.光谱仪.12其它购买试验动物15.50大动物20头、中动物100头（只）小动物及小白鼠若干等购买化验药品3.45化验、实验和动物疾病防治药品等建立试验场14.80租赁场地4000平方米，其中建设动物圈舍20间动物活动场地3000平方米，现场试验、雇佣饲养管理人员4名，购买饲养器具等。协作单位合作费用20.00旅差费、招待费、咨询费、合作攻关费等。办公设备0.60奔腾4电脑1台，打印、复印和传真一体机一台套等。合计—4—4一、研究开发的目的、意义，主要研究内容及技术经济指标研究开发的目的意义一、目的：研究醛类物质用于防治动物经由消化道给药治疗一系列疾病及相关药物开发研制。所述疾病主要包括：病原微生物和毒物经由消化道侵袭动物机体所致的动物传染病、普通病和中毒性等疾病。所述药物指使用醛类物质制造防治上述疾病的药物。二、意义：醛类物质通过消化道给药，在防治病原微生物及其毒素和大多数有机毒物所致的疾病中，不但可以代替抗生素等抗微生物药和解毒药，而且许多抗微生物药物或解毒药较难甚至不能防治或效果不确实的诸多由病原微生物经消化道感染所致的疾病（譬如病毒性疾病）或中毒性疾病有了理想的防治药品。醛类物质通过消化道给药不但可将致病因子杀灭或致弱于消化道内，防止病原微生物经粪便排到体外从而避免和控制了疾病的发生和发展，而且可以直接和间接地使机体产生和增加抵抗相应疾病的抗体。醛类物质在使用于防治上述疾病中，具有用量小、无选择性、效果迅速而确实、化疗指数高、后遗效应强而长、价格低廉、病原微生物对其不产生抗药性和没有药物残留之虑等诸多优点。可以预见：如醛类物质使用于防治上述疾病的研究得以成功，将给动物的疾病防治和动物药品的制造业带来一次革命。5主要研究内容及技术经济指标1.醛类制剂的研制开发:新产品开发成功2.醛类制剂的抑菌实验：所有相关数据统计成功3.醛类制剂的安全性实验：所有相关数据统计成功4.醛类制剂对胃肠道的影响实验：所有相关数据统计成功5.醛类制剂对肉质质量的影响：所有相关数据统计成功6.醛类制剂的药代动力学研究：所有相关数据统计成功6二、国内外相关行业现状和发展趋势鉴于甲醛物质具有的抗微生物作用，尤其具有的将病原微生物迅速而有效并且无选择性的杀灭作用，人们一直在寻求使用甲醛防治上述疾病，中国兽药典规定“甲醛在兽医临床中及作为动物胃肠道制酵药经口服治疗肠臌气。”在专利文献中专利号为CN00113430.2的专利中，刘综山提出和证实使用甲醛注射剂可治疗动物传染病。甲醛和戊二醛等有无可比拟的抗微生物及其毒素和大多数有机毒物的作用，又具有低毒、高效、无药物残留并且价格低廉的诸多优点，我们查找了大量资料，甲醛和戊二醛等醛类物质不能广泛的被应用于兽医临床，只是因为“在临床应用达到有效浓度时，往往亦对机体脏器产生损伤作用，一般不做全身给药”（朱模忠，兽药手册[M]第1版，化学工业出版社，2002：124）。科学发展到今天，我们有可能解决这个并不大的问题。“国外已经研制出8%的甲醛-乙醇溶液、11%的福尔马林-异丙嗪溶液等甲醛制剂，然后将其十倍稀释即失去了刺激性”；“多聚甲醛基本失去甲醛的刺激性。”（柴家前等，实用鸡病预防学[M]第1版北京：电子科技大学出版社，1994：123）。日本三井在近年又研制出可在2分钟内速溶于热水中的多聚甲醛。许多无刺激性和弱刺激性的甲醛类物质或制剂的不断问世，使其应用具有越来越广阔的前景。我们在试验室制出了甲醛的40%以下的丙三醇溶液。经临床试验，将其稀释至1-2%，对机体组织基本失去了刺激性和损伤性。将其添加矫味剂，防治仔猪黄痢、白痢、鸡白痢等等诸多疾病，收到了极其良好的临床效果。我们将甲醛与药用碳、白陶土等吸附剂配合使用，在我市的肇州、肇源和大同和市区大批量防治羊快疫和羔羊痢疾等使用传统防治方法几乎是束手无策的剧烈传染病，取得了意外的理想效果。据我们所知，我们对甲醛和戊二醛等醛类物质用于通过消化道给药治疗动物全身性疾病的研究是国际和国内是首次的。国家畜牧兽医总站负责人称我们的研究在世界上是无人做的，这是一个庞大的系统工程，如果成功，其意义是不可估量的。醛类物质主要是甲醛和戊二醛，在动物机体内可释放醛，由于醛对细菌、芽胞、真菌及病毒等病原微生物及其毒素都有较强的杀灭作用，0.005%-0.0125%的甲醛溶液能抑制细菌的繁殖,05%的甲醛溶液可将病毒及毒素灭活，0.5—1%浓度的甲醛溶液作用2小时可将细菌及其繁殖体杀死。近年来，由于制造室内装璜材料中添加的甲醛物质对室内空气形成的污染问题，甲醛的毒性引起人们普遍地严重关注。但是，最近大量的专业报道证实：动物长时间吸入甲醛气体，除对机体直接接触的皮肤和呼吸道---主要是鼻腔有一定有害作用外，对人的全身性毒性是很低的：甲醛进入机体后立即被氧化为甲酸，又迅速被分解为CO2和H2O，人的甲醛最低致死量为36克（袁洽劻，适用消毒灭菌技术[M]第1版北京：化学工业出版社，2002：129）。，动物为500-800mg/kg，而动物通过呼吸道和消化道等系统吸收的甲醛是极微量的，即使摄入中毒和致死量的动物，在他们的血液和各器官组织里根本查不到甲醛(甲醛释放与检测：王维新，北京，化学工业出版社，2003年3月第一版16-17页)。所以，甲醛的“三致”问题，现在已经不是甲醛作为进行动物全身性治疗药物的障碍了。7三、研究方法、技术路线（工艺、流程）1.醛类制剂的研制开发:(1)组方研究:利用药物化学和仪器分析手段，对醛类物质甲醛、多聚甲醛和戊二醛等成分的最佳浓度的抗菌机理进行深入研究。确定最佳组方.(2)剂型研究:制剂的安全性和稳定性实验。2.醛类制剂的抑菌实验：对溶血性大肠杆菌、致病性大肠杆菌的抑菌实验。3.醛类制剂的安全性实验(1)急性毒性实验（2）长期毒性实验包括血液学检查、肝肾功能检查和病理检查。血液学检查包括红细胞计数、血红蛋白、白细胞计数和白细胞分类计数；出、凝血时间测定；肝肾功能检查包括测定血清谷丙转氨酶(GPT)、谷草转氨酶（GOT）、碱性磷酸酶（AKP）、血清肌酐（Cr）和血清尿素氮（BUN）等五种反映肝肾功能的指标。4.醛类制剂对胃肠道的影响实验(1)对胃肠道黏膜组织的影响实验(2)对胃肠道中微生物、微生态和微生态环境、各种消化酶的影响实验(3)多聚甲醛在丙三醇、乙二醇等有机溶媒中的解聚方法、解聚率及解聚后所生成的溶液对胃肠道的刺激性和稳定性实验。(4)对胃肠道中微生物、微生态和微生态环境、各种消化酶的影响实验.5.醛类制剂对肉质质量的影响对肉质的pH、肌肉脂肪含量、嫩度、系水力、肌纤维粗细、各种有毒有害物的残留进行检测。主要有:化学测定包括对水分、脂肪和蛋白质以及各种氨基酸含量、微量元素含量、维生素含量和胆固醇含量等的分析测定；物理学测定指标有肉色、系水力、嫩度等；组织学与组织化学测定肌纤维直径、肌纤维密度、肌节长度、肌肉内肌纤维和脂肪及结缔组织面积比例等；生理学与生物化学测定主要有游离脂肪酸含量、肌苷酸含量等。6.醛类制剂的药代动力学研究8四、已具备的研究开发条件及预期经济、社会效益分析研究开发条件(工作基础、研究力量、仪器设备及其它）自1994年在扑灭我市大流行的羊魏氏梭菌病以来我们在肇州、肇源、大同及市区使用甲醛和戊二醛等醛类物质通过口服途径防治动物由于病原微生物及其毒素经消化道侵袭而感染的一系列疾病，如仔猪黄痢、仔猪白痢、羊快疫、羊肠毒血症、猪水肿病、马传染性盲结肠炎、动物“三步倒”（氟乙酰胺）、虫消黑（呋喃丹）和牛羊尿素中毒等多发、常发疾病，均取得了其它同类药品不可比拟的效果，近二年部分病例整理报告表附后供审查。因此我们于今年就此向国家申报了四项专利，现均已初审合格并予以公开，进入实审修改阶段。国家专利局相关文件复印件附后供审查。通过近10年的临床疗效观察、试验室分析和其它大量实践，在相关科研部门、大专院校地帮助下，我们解决了甲醛和戊二醛等醛类物质用于治疗动物全身性疾病的相关药理学、毒理学、药代动力学和制剂组分及其剂型等以及一些基础知识和初步技术，东北农业大学动物医学院领导对与本申请单位的合作及其重视，计划派出2-3名教授参加此项科研。申请单位经近10年的研究和试验、实验，基本掌握了甲醛和戊二醛使用于兽医临床用于防治动物多种疾病的大量相关数据。除本申请提出的需购买的设备及药品外，其它常规用品本发明本发明申请单位和协作单位均可解决。9预期经济和社会效益分析本课题科学研究获得成功，标志着目前只是作为防腐消毒剂的甲醛和戊二醛等醛类物质将广泛地应用于防治多种动物疾病中，它不但可以大量代替疗效不确实并有药物残留这一严重的食品卫生问题的抗菌素来治疗上述疾病，而且将目前无法防治和利用已有技术和药品防治效果不佳的疾病有了很好的防治途径，这些将在国际和国内产生巨大影响和社会、经济效益，将为人类作出巨大贡献。利用甲醛和戊二醛等醛类物质制成的大量新药品将不断被开发、研制出来，生产甲醛和戊二醛等醛类物质的工厂将获得大量市场。已有的和我们在课题实施中继续得到的知识产权将为我们取得很大的经济和社会效益，我市将利用我们自己的知识产权建立相关生产、科研企业。—8—10五、附页附：1.相关专利申请说明书及国家专利局审查结果证明。2.部分病例登记表。—9—11申请单位意见同意公章负责人2005年9月9日县区科技局或行业主管部门意见同意公章负责人2005年9月9日计划科初审意见计划合同专用章负责人主办人年月日主办科室意见公章负责人主办人年月日局长办公会议意见公章年月日—10—12填写说明1、项目活动类型：是指基础研究、应用研究、试验发展、成果应用、推广示范及其它。2、项目所处阶段：是指处于研究、开发、小试、中试、规模生产及产业化阶段。3、技术水平：是指国际领先、国际先进、国内领先、国内先进、省部先进、其它等。4、社会经济指标：是指促进工农业发展、能源的生产储存和分配、交通及通讯事业的发展、教育事业的发展、卫生事业的发展。5、成果形式：是指论文论著、研究报告、新产品（新品种）、新装置、新材料、新工艺计算机软件及其它。6、经济类型：国有经济、集体经济、私营经济、个体经济、联营经济、股份制经济、合资经济及其它经济类型。7、所在地区：是指中央、省、计划单列市、地区、乡镇及其它。8、单位所属性质：是指高等院校、科研院所、国有/集体企业、乡镇企业、民营企业及其它。—11—