纤维蛋白溶解系统

纤维蛋白溶解系统简称纤溶系统是指纤溶酶原（PLG）在特异性激活物的作用下转变为纤溶酶（PL)以及纤溶酶降解纤维蛋白（原）和其它蛋白质的过程。它可溶解体内或体外的凝血块，纤溶系统是维持人体生理功能所必需。纤溶与血凝之间的动态平衡血管损伤血凝止血纤溶系统血凝块溶解、液化血管再通畅如血凝↑↑血栓形成倾向纤溶↑↑出血倾向纤溶系统的主要成分纤溶酶原（PLG）纤溶酶（PL）组织型纤溶酶原激活物（t-PA）：为人体主要的纤溶酶原激活剂尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA），也称尿激酶（UK）纤溶抑制物（PAI）纤溶酶的作用降解纤维蛋白原和纤维蛋白水解各种凝血因子（Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ）分解血浆蛋白和补体裂解多种肽链:纤溶酶原、纤溶酶原激活物降解GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa激活转化生长因子，降解纤维连接蛋白、凝血酶敏感蛋白等各种基质蛋白质。接触凝血反应与激肽、纤溶和补体系统的关系ⅫⅫa凝血系统HMWKPKKⅪⅪa激肽PAPLG前激活物PLGPLFDPFg(b)ⅨⅨaⅩaⅩⅨa、ⅧaCa2+、PF3C1C1C2、4C2、4C3C3a+C3b激肽系统纤溶系统补体系统纤维蛋白溶解的基本过程两个阶段：纤溶酶原的激活与纤维蛋白的降解纤溶酶原纤溶酶纤溶抑制物纤溶酶原激活物纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白降解产物（＋）（－）（＋）纤溶酶原的激活：只有在激活物的作用下，纤溶酶原才能变为具有活性的纤溶酶。纤溶酶原激活物主要有以下几种：1.血管激活物：2.组织激活物：3.尿激活物：尿激酶4.依赖于FⅫa的激活物：FⅫaPKK纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白的降解纤溶酶水解纤维蛋白肽链上各单位的赖氨酸－精氨酸键，使纤维蛋白或纤维蛋白原变为可溶性小肽，即纤维蛋白降解产物。纤维蛋白降解产物一般不再凝固，且部分有抗凝作用。纤溶酶与凝血酶的区别：凝血酶使纤维蛋白原两对肽链的N－端各脱下一个肽链，使纤维蛋白原变为纤维蛋白。纤溶抑制物及其作用可分两类:抑制纤溶酶原的激活——抗活化素抑制纤溶酶的作用——抗纤溶酶纤溶抑制作用位点：在纤溶酶原激活剂水平：纤溶酶原激活抑制剂(PAI-1、PAI-2)、蛋白C抑制物（PCI）。在纤溶酶水平：通过2抗纤溶酶(2-AP)、2–巨球蛋白（2-MG）作用抑制纤溶酶活性多为丝氨酸蛋白酶的抑制物，特异性不高。可广泛抑制血凝与纤溶，使血凝与纤溶局限于创伤部位。纤维蛋白溶解系统激活途径内激活途径：前激肽释放酶经FⅫa作用→激肽释放酶→纤溶酶原→纤溶酶外激活途径：血管内皮及组织受损伤时，t-PA或u-PA释入血流，裂解纤溶酶原使之变为纤溶酶→使纤维蛋白降解为小分子多肽A、B、C、D及一系列碎片，称之为纤维蛋白（原）降解产物（FDP）。外源性激活：外源性药物如链激酶(SK)、尿激酶(UK)、葡萄球菌激酶等应用于体内。容酸药物治疗的理论基础。内皮细胞tPAuPACl抑制物激肽释放酶尿激酶原纤溶酶纤溶酶原2抗纤溶酶2巨球蛋白PAI-1纤维蛋白(原)纤维蛋白降解产物纤维蛋白溶解系统激活与抑制示意图Fibrinolysis纤维蛋白溶解（纤溶）系统的作用t-PA（+）u-PA（+）纤溶酶原（PLG）纤溶酶（PL）2-AP2-MG纤维蛋白原纤维蛋白凝血因子降解为碎片X、Y、D、E等抗血小板聚集及抗凝血作用PA-Ⅰ（-）PA-Ⅱ（-）SK、UK（+）纤溶系统过度激活可引起出血性疾病。纤维蛋白(原)降解产物非交联纤维蛋白交联纤维蛋白纤维蛋白原Aα极附属物Aα极附属物极附属物多聚体Bβ1-42X,Y,D,EBβ15-24X,,Y,,D,E,D-二聚体γ-γ二聚体ⅩⅢa纤溶酶纤溶酶纤溶酶凝血酶FPA,FPBFbDPFgDP纤溶降解产物纤维蛋白原的降解产物（FgDP）有碎片X、Y、D、E、Bβ1-42和极附属物A、B、C、H碎片；可溶性纤维蛋白降解产物（FbDP）有碎片X‘、Y’、E‘、D、Bβ1-42、Bβ15-42和极附属物A、B、C、H碎片。交联纤维蛋白的降解产物（FbDP）有碎片X‘、Y’、E‘、D、D-二聚体、复合物DDE、DXD、DY、YY。纤维蛋白（原）的降解产物为FDPs。FⅫ纤维蛋白降解产物（可溶性）凝血酶原激活物内源性凝血系统凝血酶原凝血酶抑制物纤维蛋白原纤维蛋白（不溶性）FⅫaPKK纤溶酶原纤溶酶纤溶与血凝之间的动态平衡正常时血液在血管内不易发生凝血的原因1)血管内膜完整光滑：缺乏触发血凝的FⅫ的激活条件。2)血液循环不息：即使局部有少量凝血因子被激活，随即被血流冲走。3)血浆中有多种抗凝血物质。4)血中有纤溶系统。5)血管壁产生前列腺素，抑制血小板聚集和释放。6)吸附在血管内皮表面的带负电荷的蛋白质单分子层，排斥凝血因子和血小板，故可防止凝血酶原的激活。纤溶活性的筛查实验（一）血浆纤维蛋白（原）降解产物测定纤维蛋白原和纤维蛋白受到纤溶酶作用后，形成多种肽链碎片，如片段A、B、C、X、Y、D、E等，统称为纤维蛋白降解产物〔FDPs〕。【参考值】胶乳凝集法：＜5mg/L。【临床意义】FDPs增高是体内纤溶亢进的标志，但不能鉴别原发和继发性。增高见于原发性纤溶症；继发性纤溶(DIC，恶性肿瘤，急非淋M3，各种栓塞，器官移植的排斥反应，心、肝、肾疾病，溶栓治疗)。（二）血浆D-二聚体测定在继发性纤溶时，纤维蛋白被纤溶酶水解，先生成碎片YD/DY、YY/DXD、DD/E等中间产物，再进一步被纤溶酶分解为DD（D-二聚体）和E片段。继发性纤溶的标志。【参考值】胶乳凝集法为阴性；ELISA法小于200µg/L。【临床意义】继发性纤溶症（如DIC、恶性肿瘤、各种栓塞，心肝肾疾病等）为阳性或增高；原发性纤溶症为阴性或不升高，本试验为鉴别原发与继发纤溶症的重要指标。（三）血浆硫酸鱼精蛋白副凝试验（plasmaprotamineparacoagulation，3P）【原理】3P试验阳性是血液内有微量凝血酶，进而生成纤维蛋白单体和纤维蛋白的标志；又是血管内纤维蛋白溶解的标志。本试验反映大分子FDP尤其是碎片X的存在；当FDP已降解为小分子D、E碎片时，本试验可为阴性。【参考值】阴性。【临床意义】①阳性见于DIC的早、中期，假阳性见于恶性肿瘤、大出血、败血症、创伤、大手术等。②阴性见于正常人、晚期DIC和原发性纤溶症。（四）优球蛋白溶解时间测定原理：优球蛋白参考值：加钙法：129.8+41.1min;加酶法：157.5+59.1min临床意义:1、〈70min，纤溶活性增强，见于原发性纤溶亢进和继发性纤溶亢进（如手术、创伤、休克、羊水栓塞、恶性肿瘤转移、AL及肝硬化2、延长：表明纤溶减低，见于血栓前状态及抗纤溶药物FgPLG纤溶酶原活化剂纤溶活性的检验血浆纤溶酶原活性测定参考值75%～140%临床意义1增高表示纤溶活性减低，见于血栓前状态和血栓性疾病2减低表示纤溶活性增高，见于原发性纤溶和继发性纤溶和先天性PLG缺乏症血浆组织型纤溶酶原激活物血浆纤溶酶原活化抑制物血浆2-抗纤溶酶血浆纤溶酶-抗纤溶酶复合物纤溶活性亢进原发性纤溶症（primaryfibrinolysis）原发性纤溶亢进症，简称原发性纤溶。是由于纤溶酶原激活物（t-PA，u-PA）增多导致纤溶酶活性增强，后者降解血浆纤维蛋白原和多种凝血因子。继发性纤溶症(secondfibrinolysis)主要见于弥散性血管内凝血（DIC）。DIC时，由于因子XIIa、激肽释放酶（K）、凝血酶等增多导致纤溶酶增多或活性增强，后者降解血浆纤维蛋白（原）和多个凝血因子。弥散性血管内凝血DisseminatedIntravascularCoagulationDIC概念弥散性血管内凝血是指在某些严重疾病基础上，发生微循环内广泛性纤维蛋白沉积和血小板聚集,并伴有继发性纤维蛋白溶解亢进的一种临床综合征。血管内皮损伤组织损伤血细胞大量破坏免疫反应血小板活化启动凝血系统血小板血栓纤维蛋白血栓继发性纤溶亢进高凝状态低凝状态消耗血小板及凝血因子发病机理诱发DIC的疾病严重感染创伤及手术妊娠并发症恶性肿瘤休克重症肝病溶血反应其他临床分型分型慢性型亚急性型急性型临床表现出血：84-100%休克：32-66%微血管栓塞微血管病性溶血微血管病性溶血微血管壁纤维蛋白网血小板血栓DIC实验室检查反映微血管病性溶血的检查反映消耗性凝血障碍的检查反映纤溶亢进的检查ⅫaⅪaⅢⅦaCa2+纤维蛋白原纤维蛋白单体（Ⅰ）（Ⅰa）凝血酶原（Ⅱ）Ⅸa，ⅧCa2+，PF3Ⅹa，ⅤCa2+，PF3凝血酶（Ⅱa）PTAPTT活化的部分凝血活酶时间(APTT)反映消耗性凝血障碍的检查血小板量和质的改变血浆纤维蛋白原定量Ⅷ：C及ⅧR:Ag测定凝血酶原时间(PT）凝血时间反映纤溶亢进的检查纤维蛋白（原）降解产物(FDP)血浆鱼精蛋白副凝试验(3P)D-二聚体(D-dimer)组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）测定抗凝血酶－Ⅲ（AT－Ⅲ）活性测定反映微血管病性溶血的检查异型或破碎红细胞增多（正常0.2%,DIC时2%）1）多发出血倾向2）难以原发病解释的微循环衰竭或休克3）多发性微血管栓塞的症状和体征4）抗凝治疗有效诊断依据1.存在易引起DIC的基础疾病2.两项以上的临床表现3.实验室指标：同时三项以上实验室指标：同时三项以上1）血小板下降100×109或进行性下降或两项以上血小板活化产物升高（β-TG，PF4，GMP-140，TXB2）2）纤维蛋白原下降1.5g/L或进行进下降3）3P试验阳性或FDP20mg/L或D-二聚体升高4）PT缩短或延长3秒以上或呈动态变化APTT缩短或延长10秒以上或呈动态变化实验室指标：同时三项以上5）纤溶酶原含量或活性降低6）AT-Ⅲ含量或活性降低（不适用肝病）7）FⅧ：C活性50%（肝病必需具备）（4）疑难病例有下列一项以上异常疑难病例有下列一项以上异常1）FⅧ：C降低，vWF：Ag升高，比值2）血浆TAT，或F1+2水平升高3）血浆纤溶酶与纤溶酶抑制物复合物升高4）血(尿)纤维蛋白肽A水平升高鉴别诊断血小板计数减少正常正常或减少PT延长轻度延长延长红细胞形态破碎红细胞正常正常AT-Ⅲ活性减低正常减低鉴别点DIC原发性纤维蛋白肝病溶解亢进症3P试验阳性阴性阴性FPA升高正常正常D-二聚体升高正常正常AT-Ⅲ与凝血因子的补充DIC治疗去除病因肝素的应用--抗凝疗法纤溶抑制剂的应用抗血小板功能药物血栓与止血的筛选检验及应用一期止血缺陷的筛选检验二期止血缺陷的筛选检验纤溶活性亢进的筛选检验一期止血缺陷一期止血缺陷是指血管壁和血小板缺陷所致的出血性疾病，选用血小板计数（Plt）和出血时间（BT）作为筛选试验，根据筛选试验的结果，大致分为以下4种情况：（1）BT和Plt都正常：除正常人外，多数是由单纯血管壁通透性和（或）脆性增加所致的血管性紫癜。临床上常见于过敏紫癜、单纯性紫癜和其他血管性紫癜等。（2）BT延长，Plt减少：多数是由血小板数量减少所致的血小板减少性紫癜。临床上多见于原发性或继发性血小板减少性紫癜。（3）BT延长，Plt增多：多数是由于血小板数量增多所致的血小板增多症。临床上多见于原发性或继发性血小板增多症。（4）BT延长，Plt正常：多数是由血小板功能异常或某些凝血因子缺乏所致的出血性疾病。如血小板无力症、贮存池病以及低（无）纤维蛋白原血症、血管性血友病（VWD）等。二期止血缺陷二期止血缺陷是指凝血因子缺乏所致的出血性疾病，选用APTT和PT作为筛选试验，大致有以下4种情况：（1）APTT和PT都正常：除正常人外，仅见于遗传性和获得性因子ⅩⅢ缺乏症。获得性者常由于严重肝病、肝肿瘤、恶性淋巴瘤、白血病、抗因子ⅩⅢ抗体、自身免疫性溶血性贫血和恶性贫血等引起。（2）APTT延长，PT正常：多数是由于内源性凝血途径缺陷所致的出血性疾病，如血友病A、血友病B、因子Ⅺ缺乏症、血循环中有凝血因子抗体存在、DIC、肝疾病和口服抗凝剂。（3）APTT正常，PT延长：多数是由于外源性凝血途径缺陷所引起的出