个体化时代乳腺癌化疗的选择策略

2016.04.29李新苹个体化时代：乳腺癌辅助化疗选择PersonalizedmedicineRightPatientRightTimeRightDoseRightTreatment2005年美国FDA明确个体化治疗的定义——通常指“对正确的患者（RightPatient），在正确的时机（RightTime），给予正确剂量（RightDose）的正确治疗（RightTreatment）”M.Meadows；Genomicsandpersonalizedmedicine；FDAConsum,39(2005),pp.12–17RightTime病理分期RightPatient分子分型RightDose治疗剂量强度RightTreatment治疗方案选择1.分子水平判断患者预后2.预测治疗疗效3.平衡疗效与安全性Personalizedmedicine:Presentandfutureofbreastcancermanagement.CritRevOncolHematol.2014Mar26.pii:S1040-8428(14)00051-1.doi:10.1016/j.critrevonc.2014.03.002.乳腺癌免疫组化（IHC）检测判断分子分型存在局限性：重复性、标准性和质量控制影响结果RNA\DNA检测准确性较高，但大部分处于实验阶段。St.Gallen2007~2013探索是否需要化疗从St.Gallen变迁探索分子分型与化疗2007St.Gallen专家共识•化疗是基础，但许多患者属于不确定是否应接受化疗的类型，内分泌敏感性高的患者同样可考虑化疗—如果有高危因素内分泌治疗高度敏感内分泌治疗敏感性不确定内分泌治疗不敏感HER2阴性内分泌治疗(根据危险度考虑增加化疗)内分泌治疗(根据危险度考虑增加化疗)化疗HER2阳性内分泌治疗+曲妥珠单抗+化疗内分泌治疗+曲妥珠单抗+化疗+曲妥珠单抗+化疗GoldhirschA,etal.AnnOncol2007;18:1133-1144.2009年St.Gallen专家共识对ER+/HER2-患者化疗适应症的推荐GoldhirschA,etal.AnnOncol2009;20(8):1319-1329.相对适合化疗中立相对不适合化疗ER低水平高水平分级321增殖高中低淋巴结41-30肿瘤大小5cm2.1-5cm2cmPVI有-无多基因测定高评分中评分低评分“肿瘤1cm且无腋窝淋巴结侵犯及其他有增加转移可能性的特征（如血管侵犯）的患者可能无需辅助全身治疗”，然而，如果肿瘤为内分泌敏感型，则应考虑内分泌治疗2011年St.Gallen乳腺癌首次提出分子分型aKi67的截点“可能变化”b绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者，应使用21-基因标记(OncotypeDX)来预测化疗的疗效，但大部分同意70-基因标记(MammaPrint)对化疗的预测价值尚未得到充分地确立ER和/或PRHER2+Ki67aLuminalAb+-低LuminalB(HER2-)b+-高LuminalB(HER2+)++任何HER2-+任何基底样/TNBC--任何GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.2011年St.Gallen专家共识根据不同的乳腺癌亚型推荐不同的治疗方法GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.亚型治疗类型注意LuminalA仅内分泌治疗很少需要化疗（如淋巴结数量多或存在其他危险因素）LuminalB（HER2-）内分泌治疗+/-化疗使用化疗及化疗的类型依赖于内分泌表达水平，危险度评估与患者意愿LuminalB（HER2+）化疗+抗HER2内分泌治疗没有数据支持在该组患者中不使用化疗HER2过表达（非luminal）化疗+抗HER2极低危患者可不接受治疗，而只需观察三阴性（导管）化疗“特殊组织学类型”A.内分泌不敏感型B.内分泌敏感型化疗内分泌治疗髓状与顶浆分泌腺癌可能不需要任何辅助化疗（如淋巴结阴性）Luminal患者化疗地位下降，LuminalA型患者建议很少需要化疗LuminalA2011版2013版显著影响ER与PgR变化ER和/或PgR阳性•ER和PgR阳性•增加了区分LuminalA和LuminalB的PgR值，LuminalA的PgR阳性界值为≥20%•要求ER和PgR必须双阳性，删除了PgR阴性的情况•定义了PgR阳性Ki-67界值定义Ki-67低(14%)•Ki-67的高与低的界值在各实验室间存在差异a•大部分专家投票认为≥20%是提示“Ki-67高表达”的界值•参考单个实验室的结果，14%的水平与LuminalA基因表达的定义相关性最佳•Ki-67判定标准没有修改多基因表达分析•基于多基因表达分析的低复发风险(如适用)b•新增了基因分析结果判定2013年StGallen共识重新定义乳腺癌分子分型a大部分专家投票认为≥20%是提示“Ki-67高表达”的界值。考虑到实验室间Ki-67检测的高度差异以及可能从化疗中获益的Luminal型患者接受治疗的可能性，采用了一个更低界值来定义“高Ki-67”或者适合条件下采用多基因表达分析结果定义b在第一版初稿之后专家组新增的考量因素，反映了强烈的少数观点。尽管21基因RS或者70基因印记都不是设计用于定义固有亚型的，但一致性研究发现90%的低RS病例和几乎80%的70基因低复发风险病例都分类为LuminalA型2013版：缩小了LuminalA人群的比例，强调了PgR、Ki67的重要地位2013年LuminalA重新设定标准，明确PgR的界定值，将大量的PgR阴性患者划入LuminalB免疫组化检测，人工读片正负偏差5%，因此在中国必须谨慎决定是否进行化疗。2013年StGallen共识乳腺癌分子分型推荐治疗的改变LuminalA20112013显著影响治疗类型内分泌治疗内分泌治疗是最重要的干预，并经常单独应用治疗备注几乎不需要细胞毒治疗（高淋巴结状态或其他风险指征）部分患者需增加细胞毒治疗，大部分专家认为增加细胞毒的相对指征包括：–21基因评估高RS（例如25），如适用；–70基因评估高复发状态，如适用；–病理分级3级–4个或以上淋巴结受累（少数专家认为只需有一个淋巴结受累即可）年轻（35岁）是否是增加细胞毒治疗的指征，专家组赞同与反对各半研究提示LuminalA患者是否接受细胞毒治疗的指正存在广泛的地域分散度增加了LuminalA接受化疗的情况：•基因分析的高危LuminalA患者•病理分级3级•明确了淋巴结状态≥4个•年龄可作为参考因素2013版：•强调LuminalA人群中——高危患者依旧需要化疗•病理分级、年龄、淋巴结阳性依旧是高危的重要因素LuminalB2011版2013版显著影响LuminalB（HER2阴性）•ER和/或PgR阳性•HER2阴性•Ki-67高表达•ER阳性•HER2阴性并至少具备如下一条•Ki-67高表达•PgR阴性或低表达•基于多基因表达分析的低复发风险（如适用）b•增加了一种LuminalB（HER2阴性）的情况：ER+/PgR-/HER2-/Ki-6714%–根据2011版应判定为LuminalA–根据2013版应判定为LuminalB(HER2阴性)LuminalB（HER2阳性）•ER和/或PgR阳性•HER2过表达或扩增•任意Ki-67•ER阳性•任意PgR•HER2过表达或扩增•任意Ki-67•将仅有PgR阳性的情况删除2013版：将LuminaA中（ER阳性PR阴性Ki6714%）归入LuminaBLuminalB人群显著扩大2013年StGallen共识重新定义乳腺癌分子分型分子亚型治疗类型治疗备注LuminalA内分泌治疗是最重要的干预，并经常单独应用对于高危患者推荐辅助化疗部分患者需增加细胞毒治疗，大部分专家认为增加细胞毒的相对指征包括：–21基因评估高RS（例如25），如适用；–70基因评估高复发状态，如适用；–病理分级3级–4个或以上淋巴结受累（少数专家认为只需有一个淋巴结受累即可）年轻（35岁）是否是增加细胞毒治疗的指征，专家组赞同与反对各半研究提示Luminal患者是否接受细胞毒治疗的指正存在广泛地域分散度LuminalB（HER2阴性）所有患者均给予内分泌治疗，大部分患者给予细胞毒治疗从2011版±化疗，修改为2013版：大部分患者需要化疗，强调化疗地位。LuminalB（HER2阳性）细胞毒治疗+抗HER2+内分泌治疗高度支持这群患者给予细胞毒药物治疗HER2阳性（非Luminal型）细胞毒治疗+抗HER2治疗抗HER2治疗指征定义为pT1b或肿瘤较大或淋巴结阳性三阴性（导管型）细胞毒治疗蒽环联合紫杉为核心的辅助化疗特殊组织类型aA.内分泌敏感B.内分泌不敏感A.内分泌治疗B.细胞毒治疗腺样囊性癌不需要任何辅助细胞毒治疗（如果淋巴结阴性）a特殊组织类型：内分泌敏感型（筛状癌、管状癌和粘液性癌）；内分泌不敏感型（大汗腺样癌、髓样癌、腺样囊性癌和未分化癌）2013版：LuminalB中，进一步强调化疗的重要性2013年StGallen共识乳腺癌分子分型推荐治疗的改变St.Gallen对于化疗的认识：不断加深，不断变化，化疗地位理性回归2007全部化疗2009区分化疗获益度提出不同患者获益存在差异2011引入Ki67提出分子分型，LuminalA大部分可以不化疗LuminalB部分可化可不化2013判读PR界值为20%明确化疗人群，再次重视化疗对于Luminal患者的价值早期乳腺癌辅助化疗患者群多少2005……………………………………………………………………………2013……………….早期乳腺癌个体化辅助化疗策略LuminalAER+/HER2-/Ki67-ER+/HER2-LuminalB（HER2-）ER+/HER2-/Ki67+LuminalB（HER2+）ER+/HER2+HER2+HER2+ER-/HER2+TNBCER-/HER2-TNBCMA.5研究•一项比较CEF与CMF辅助化疗的多中心、随机III期临床研究LevineMN,etal.JClinOncol2005;23(22):5166-5170.早期乳腺癌患者(N=710)•绝经前/围绝经期•腋窝淋巴结阳性1989-1993•主要终点：RFS•次要终点：OS、毒性RCMF方案（n=359）q4w×6口服环磷酰胺100mg/m2，D1-14静注甲氨蝶呤40mg/m2，D1、8静注氟尿嘧啶600mg/m2，D1、8CEF方案(n=351)q4w×6口服环磷酰胺75mg/m2，D1-14静注法玛新60mg/m2，D1、8静注氟尿嘧啶500mg/m2，D1、8CEF方案较CMF方案显著提高10年无复发生存率LevineMN,etal.JClinOncol2005;23(22):5166-5170.HR=1.31(95%CI:1.06-1.61)*P=0.007**P=0.005无复发生存率(%)时间(年)02040608010051052%45%CEF(n=351)CMF(n=359)10年绝对获益7%CMF的复发风险显著高于CEF31%*为分层的Log-rank分析；**为分层Wilcoxon分析2011EBCTCG——显示ER+从蒽环方案中显著获益ER阳性患者从蒽环方案中显著获益无论年龄ER阳性患者均从蒽环方案中显著获益对于HR+/HER2-乳腺癌•对于HR+/HER2-的乳腺癌，含蒽环的方案能够使患者显著获益•未来的研究方向：更加细化的患者分型及不同治疗方案的疗效差异早期乳腺癌个体化辅助化疗策略LuminalAER+/HER2-/Ki67-ER+/HER2-LuminalB（HER2-）ER+/HER2-/Ki67+LuminalB（HER2+）ER+/HER2+HER2+HER2+ER-/HER2+TNBCER-/HER2-TNBCJNatl