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第10章氨基酸类药物第一节、氨基酸的种类及物化性质第二节、氨基酸的生产方法第三节、氨基酸及其衍生物在医药中的应用第四节、赖氨酸的生产第五节、赖氨酸的提取与精制氨基酸在医药上主要用来制备复方氨基酸输液，也用作治疗药物和用于合成多肽药物。目前用作药物的氨基酸有一百几十种，其中包括构成蛋白质的氨基酸有20种和构成非蛋白质的氨基酸有100多种。由多种氨基酸组成的复方制剂在现代静脉营养输液以及“要素饮食”疗法中占有非常重要的地位，对维持危重病人的营养，抢救患者生命起积极作用，成为现代医疗中不可少的医药品种之一。谷氨酸、精氨酸、天门冬氨酸、胱氨酸、L－多巴等氨基酸单独作用治疗一些疾病，主要用于治疗肝病疾病、消化道疾病、脑病、心血管病、呼吸道疾病以及用于提高肌肉活力、儿科营养和解毒等。此外氨基酸衍生物在癌症治疗上出现了希望。第一节、氨基酸的种类及物化性质一、氨基酸的组成与结构一个碱性氨基又含有一个酸性羧基的有机化合物其氨基直接连接在α-碳原子上，这种氨基酸被称为α-氨基酸。是肽和蛋白质的构件分子，也是构成生命大厦的基本砖石之一。1、氨基酸的物理通性1）都是无色结晶熔点约在230℃以上，大多没有确切的熔点，熔融时分解并放出CO2；都能溶于强酸和强碱溶液中，除胱氨酸、酪氨酸外，均溶于水；除脯氨酸和羟脯氨酸外，均难溶于乙醇和乙醚。无色晶体，水中溶解度各不同，取决于侧链。氨基酸能使水的介电常数增高。氨基酸的晶体是离子晶体。氨基酸是离子化合物。2）有碱性(二元氨基一元羧酸,例如赖氨酸;酸性(一元氨基二元羧酸,例如谷氨酸);中性(一元氨基一元羧酸,例如丙氨酸)三种类型。大多数氨基酸都呈显不同程度的酸性或碱性，呈显中性的较少。所以既能与酸结合成盐，也能与碱结合成盐。3)由于有不对称的碳原子，呈旋光性、紫外吸收同时由于空间的排列位置不同，又有两种构型：D型和L型，组成蛋白质的氨基酸，都属L型。20种氨基酸，除甘氨酸外，其它氨基酸的α-碳原子均为不对称碳原子。可以有立体异构、有旋光性。氨基酸的构型也是与甘油醛构型比较而确定的。从蛋白质酶促水解得到的α-氨基酸，都属于L-型，但在生物体中(如细菌)也含有D-型氨基酸。紫外吸收构成蛋白质的20种氨基酸在可见光区都没有光吸收，但在远紫外区(220nm)均有光吸收。在近紫外区(220-300nm)只有酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸有吸收光的能力。可以通过测定280nm处的紫外吸收值的方法对蛋白溶液进行定量。苯丙氨酸的max＝257nm酪氨酸的max＝275nm色氨酸的max＝280nm4)氨基酸是两性电解质同一分子上带有能释放质子的正离子基团和能接受质子的负离子基团。兼性离子本身既是酸又是碱。因此它既可以和酸反应，也可以和碱反应。氨基酸在水溶液中或在晶体状态时，都以兼性离子形式存在。等电点理论的应用A.等电点时，氨基酸的溶解度最小，易沉淀。利用该性质可分离制备某些氨基酸。例如谷氨酸的生产，即将微生物发酵液的pH值调至3.22（谷氨酸的等电点）而使谷氨酸沉淀析出。B.利用各种氨基酸的等电点不同，可通过电泳法、离子交换法等在实验室或工业生产上进行混合氨基酸的分离或制备。氨基酸的等电点可由其分子上解离基团的解离常数来确定2、氨基酸的化学通性(略)①氨基的化学反应与亚硝酸的反应范斯来克法定量测定氨基酸的基本反应。脱氨基反应：酶催化的反应形成酰卤的反应：这是使氨基酸羧基活化的一个重要反应叠氮化反应：常作为多肽合成活性中间体，活化羧基。脱羧反应：酶催化的反应成肽反应：是多肽和蛋白质生物合成的基本反应侧链基团反应：与金属离子的螯合性质可用于体内解毒。②氨基酸的基团特殊反应茚三酮反应米伦反应Mliionreaction酪氨酸与米伦试剂（硝酸汞溶于含有少量亚硝酸的硝酸中）反应即生成白色沉淀，加热后变成红色。含有酪氨酸的蛋白质也有此反应；坂口反应Sakaguchireaction在碱性溶液中，胍基与含有萘酚及次溴酸盐的试剂反应，生成红色物质。这是对于精氨酸专一性较强、灵敏度较高的一个反应；Pauly反应组氨酸的咪唑基在碱性条件下，可与重氮化的对氨基苯磺酸偶联产生红色物质。酪氨酸也有此反应；醛类反应在硫酸存在下，色氨酸与对二甲氨基苯甲醛反应产生紫红色化合物，此反应用于鉴定色氨酸；铅黑反应胱氨酸和半胱氨酸被强碱破坏后，能放出硫化氢，与醋酸铅反应生成黑色的硫化铅沉淀。二、氨基酸的命名与分类20种蛋白质氨基酸在结构上的差别取决于侧链基团R的不同。通常根据R基团的化学结构或性质将20种氨基酸进行分类。中文名称英文名称符号与缩写分子量侧链结构类型丙氨酸AlanineA或Ala89.079CH3-脂肪族类精氨酸ArginineR或Arg174.188HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-碱性氨基酸类天冬酰胺AsparagineN或Asn132.104H2N-CO-CH2-酰胺类天冬氨酸AsparticacidD或Asp133.089HOOC-CH2-酸性氨基酸类半胱氨酸CysteineC或Cys121.145HS-CH2-含硫类谷氨酰胺GlutamineQ或Gln146.131H2N-CO-(CH2)2-酰胺类谷氨酸GlutamicacidE或Glu147.116HOOC-(CH2)2-酸性氨基酸类甘氨酸GlycineG或Gly75.052H-脂肪族类组氨酸HistidineH或His155.141N=CH-NH-CH=C-CH2-|__________|碱性氨基酸类异亮氨酸IsoleucineI或Ile131.160CH3-CH2-CH(CH3)-脂肪族类亮氨酸LeucineL或Leu131.160(CH3)2-CH-CH2-脂肪族类赖氨酸LysineK或Lys146.17H2N-(CH2)4-碱性氨基酸类蛋氨酸MethionineM或Met149.199CH3-S-(CH2)2-含硫类苯丙氨酸PhenylalanineF或Phe165.177Phenyl-CH2-芳香族类脯氨酸ProlineP或Pro115.117-N-(CH2)3-CH-|_________|亚氨基酸丝氨酸SerineS或Ser105.078HO-CH2-羟基类苏氨酸ThreonineT或Thr119.105CH3-CH(OH)-羟基类色氨酸TryptophanW或Trp204.213Phenyl-NH-CH=C-CH2-|___________|芳香族类酪氨酸TyrosineY或Tyr181.1764-OH-Phenyl-CH2-芳香族类缬氨酸ValineV或Val117.133CH3-CH(CH2)-脂肪族类1.按其亲水性、疏水性可分为类别氨基酸亲水性氨基酸D,E,H,K,Q,R,S,T,羟脯氨酸,焦谷氨酸疏水性氨基酸A,F,I,L,M,P,V,W,Y,α-氨基丁酸,β-氨基丙氨酸,正亮氨酸未定类C和G2、根据氨基酸分子中所含氨基和羧基数目的不同，将氨基酸分为中性氨基酸、酸性氨基酸和碱性氨基酸类别氨基酸特点中性氨基酸甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、蛋氨酸和羟脯氨酸这类氨基酸分子中只含有一个氨基和一个羧基酸性氨基酸谷氨酸、天门冬氨酸这类氨基酸分子中含有一个氨基和二个羧基碱性氨基酸赖氨酸、精氨酸、组氨酸这类氨基酸的分子中含二氨基一羧基；组氨酸具氮环，呈弱碱性，也属碱性氨基酸。3.根据氨基酸的极性分类类别氨基酸非极性氨基酸甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸极性氨基酸极性中性氨基酸色氨酸、酪氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸酸性氨基酸天冬氨酸、谷氨酸碱性氨基酸赖氨酸、精氨酸、组氨酸4.从营养学的角度①必需氨基酸（essentialaminoacid）指人体（或其它脊椎动物）不能合成或合成速度远不适应机体的需要，必需由食物蛋白供给，这些氨基酸称为必需氨基酸。成人必需氨基酸的需要量约为蛋白质需要量的20%～37%。共有8种其作用分别是：赖氨酸：促进大脑发育，是肝及胆的组成成分，能促进脂肪代谢，调节松果腺、乳腺、黄体及卵巢，防止细胞退化；色氨酸：促进胃液及胰液的产生；苯丙氨酸：参与消除肾及膀胱功能的损耗；蛋氨酸（甲硫氨酸）：参与组成血红蛋白、组织与血清，有促进脾脏、胰脏及淋巴的功能；苏氨酸：有转变某些氨基酸达到平衡的功能；异亮氨酸：参与胸腺、脾脏及脑下腺的调节以及代谢；脑下腺属总司令部作用于甲状腺、性腺；亮氨酸：作用平衡异亮氨酸；缬氨酸：作用于黄体、乳腺及卵巢。②半必需氨基酸和条件必需氨基酸精氨酸：精氨酸与脱氧胆酸制成的复合制剂（明诺芬）是主治梅毒、病毒性黄疸等病的有效药物。组氨酸：可作为生化试剂和药剂，还可用于治疗心脏病，贫血，风湿性关节炎等的药物。人体虽能够合成精氨酸和组氨酸，但通常不能满足正常的需要，因此，又被称为半必需氨基酸或条件必需氨基酸，在幼儿生长期这两种是必需氨基酸。人体对必需氨基酸的需要量随着年龄的增加而下降，成人比婴儿显著下降。（近年很多资料和教科书将组氨酸划入成人必需氨基酸）③非必需氨基酸（nonessentialaminoacid）指人（或其它脊椎动物）自己能由简单的前体合成，不需要从食物中获得的氨基酸。例如甘氨酸、丙氨酸等氨基酸。第二节、氨基酸的生产方法1.概况早在1806年，Vauquelin和Robiquet首次从天门冬属植物液汁中分离出天门冬酰胺，随后的130年发现和分离了各种蛋白质氨基酸1850年，Stecher首次人工以乙醛合成丙氨酸1928年首次人工合成蛋氨酸1948年首次以工业规模生产蛋氨酸到1983年，日本能用生物合成法生产除胱氨酸、半胱氨酸以外的各种氨基酸。目前总生产能力已达50万t/年。其中，法国Rhone-Poulenc公司13万t/年，德国Degussa公司14万t/年，美国Novus公司18万t/年。世界赖氨酸主要品种是L-赖氨酸盐我国的氨基酸工业是在药用氨基酸的基础上发展起来的，现已能在不同程度上制备18种氨基酸，但因成本高，价格贵，主要用于医药，部分用于食品，用作饲料添加剂的不多。近十年来，我国已兴建了一些大、中型饲料级蛋氨酸和赖氨酸生产厂，但远远满足不了需要，主要仍靠进口。2.氨基酸的生产技术发酵法、化学合成法、化学合成-酶法和蛋白质水解提取法。（1）蛋白质水解法传统的氨基酸生产方法。目前应用这一方法生产的氨基酸品种虽然有限，但在一些发展中国家，许多品种的氨基酸还是采用这种方法生产。主要有酸水解、碱水解和酶水解等。（2）化学合成法有机合成及化学工程相结合的技术生产氨基酸的一种方法。虽然化学合成法可以生产目前已知的所有氨基酸，但多数不具备工业价值，原因是应用化学生产的氨基酸含有D和L两种旋光异构体（手性异构体），其中的D-异构体不能被大多数动物所利用。因此，用化学合成法生产氨基酸时除考虑合成工艺条件外，还要考虑异构体属性问题和D-异构体的消旋利用，三者缺一都影响氨基酸的利用。仅限于甘氨酸、蛋氨酸和色氨酸。其中，甘氨酸是应用化学合成法生产的最理想的品种，因为甘氨酸没有旋光异构体。DL混合型蛋氨酸及色氨酸能为畜禽利用，因此也具有一定价值。（3）化学合成-酶法利用完整的菌体或者是微生物提取的酶来生产氨基酸的方法。此法生产氨基酸的原理是利用化学合成法制得的廉价中间体，借助酶的生物崔化作用，使许多本来用发酵法或化学合成法生产的光学活性（具有不同旋光异构体）氨基酸具有工业生产的可能。应用此法批量生产的氨基酸有赖氨酸、L-胱氨酸。（4）发酵法发酵法生产氨基酸是利用微生物具有的能够合成其自身所需的各种氨基酸能力，通过对菌株的诱变等处理，选育出各种缺陷型及抗性的变异菌株，以解除代谢节中的反馈与阻遏，达到以过量合成某种氨基酸为目的的一种氨基酸生产方法。（代谢产物均停留在该代谢产物之前的一步：目的氨基酸）第三节、氨基酸及其衍生物在医药中的应用氨基酸是生物有机体的重要组成部分，在生命现象中起着至关重要的作用。氨基酸是合成人体蛋白质、