3.慢性乙肝的规范化抗病毒治疗-贾继东-谢青

1慢性乙肝的规范化抗病毒治疗贾继东谢青侯金林王贵强2主要指南对慢性乙肝治疗的推荐意见美国肝病学会32015推荐使用聚乙二醇化干扰素,替诺福韦酯或恩替卡韦中国42015推荐使用恩替卡韦,替诺福韦酯,聚乙二醇化干扰素2015推荐使用恩替卡韦或替诺福韦酯欧洲肝病学会22012恩替卡韦和替诺福韦酯是强效低耐药的药物，是可以信赖的一线单药治疗药物2013聚乙二醇化干扰素/替诺福韦酯/恩替卡韦是一线用药2015替诺福韦酯/恩替卡韦恩替卡韦(ETV)替诺福韦酯(TDF)聚乙二醇化干扰素(PEGIFN)3为什么要抗病毒治疗－治疗目标4抗病毒治疗目标•最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，•延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌(HCC)及其它并发症的发生，•从而改善生活质量和延长生存时间。•对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙型肝炎(CHB)的临床治愈，即停止治疗后持续病毒学应答、乙肝表面抗原消失、并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善5谁需要治疗－抗病毒治疗适应证6慢性HBV感染的治疗的时机LokASF.NEnglJMed2002YimHJ,etal.Hepatology,2006免疫耐受免疫清除非活动或低复制期再活动乙肝e抗原乙肝e抗体HBVDNAALT肝组织无明显异常肝组织坏死炎症表现肝组织无明显异常肝组织坏死炎症活动性慢性乙型肝炎肝硬化乙肝表面抗原活动性慢性乙型肝炎肝硬化7HBVDNAHBeAg+患者：HBVDNA≥20000IU/mL（相当于105copies/mL）HBeAg-患者：HBVDNA≥2000IU/mL（相当于104copies/mL）ALTALT持续升高≥2×ULN如用干扰素治疗:ALT应≤10×ULNandTBIL应＜2×ULN治疗抗病毒治疗的适应证根据血清HBVDNA、血清ALT和肝脏疾病严重程度综合评估对HBeAg+患者，发现ALT水平升高后，可以考虑观察3～6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，建议抗病毒治疗。抗病毒治疗适应证2倍正常上限copies：拷贝IU：国际单位TBIL：总胆红素2倍正常上限10倍正常上限8ALT持续正常（每3个月一次），年龄30岁，伴有肝硬化或肝细胞癌家族史，建议行肝穿或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）。明显肝脏炎症（2级以上）或纤维化(2级以上)（A1）。抗病毒治疗的适应证持续HBVDNA阳性、达不到治疗标准的患者抗病毒治疗存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。ALT持续处于1～2倍正常上限，特别是30岁者，建议行肝活检或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)。抗病毒治疗适应证－特殊考虑9用什么药物治疗－抗病毒治疗的选择10病毒学应答关键临床研究及基于临床实践研究均证实了核苷(酸)类似物(NA)及干扰素(IFN)的抗病毒效果拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替诺福韦酯拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定替诺福韦酯合成负链DNA合成正链DNA11目前抗乙肝药物种类•核苷（酸）类似物–恩替卡韦(Entecavir,ETV)–替诺福韦酯（Tenofovirdisoproxilfumarate，TDF）–替比夫定（Telbivudine，LdT）–阿德福韦酯(Adefovirdipivoxil,ADV)–拉米夫定（Lamivudine,LAM）•干扰素类–常规干扰素–聚乙二醇化干扰素12各种药物治疗一年后的HBVDNA（e抗原阳性的慢性乙型肝炎）现有数据汇总:•非头对头比较•应用不同的DNA检测方法•HBVDNA不可测标准为300-400拷贝/ml25%36%67%21%02040608010060%ETV2LdT3LVD2ADV510%PEGIFN-alphaPEGIFNalpha-2b61.HeathcoteJ,etal.JAASLD2007,2.ChangTT,etal.NEJM2006,3.LaiCL,etal.Hepatol.2005.4.LauGKK,etal.NEJM2005.5.MarcellinP,etal.NEJM2003.6.JanssenHLA,etal.Lancet.2005.TDF174%恩替卡韦2替诺福韦酯1替比夫定3拉米夫定2聚乙二醇化干扰素α-2a4阿德福韦酯5聚乙二醇化干扰素α-2b6HBVDNA不可测(%)13患者(%)12%18%21%27%0510152025303522%29%21%1.JanssenHLA,etal.Lancet.2005.2.LauGKK,etal.NEJM2005.3.LaiCL,etal.Hepatol.2005.4.HeathcoteJ,etal.JAASLD2007,5.ChangTT,etal.NEJM2006.6MarcellinP,etal.NEJM2003.各种药物治疗一年后的e抗原血清转换率（e抗原阳性的慢性乙型肝炎）现有数据汇总:•非头对头比较•应用不同的DNA检测方法•HBVDNA不可测标准为300-400拷贝/ml聚乙二醇化干扰素α-2b1聚乙二醇化干扰素α-2a2替比夫定3替诺福韦酯4恩替卡韦5拉米夫定5阿德福韦酯614目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者•疗程相对不固定•HBeAg血清学转换率低•疗效不够持久•长期应用可产生耐药变异•停药后可出现病情恶化干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题•需要注射给药•不良反应较明显•不适于肝功能失代偿者。1529701867011490.5380.2024020406080患者(%)1731.2?401.21.20adaptedfromEASLHBVGuidelines,JHepatol2012第一代第二代第三代——非头对头研究00各个核苷（酸）类似物长期治疗耐药发生率比较拉米夫定阿德福韦酯替比夫定恩替卡韦替诺福韦酯16干扰素治疗禁忌证治疗的绝对禁忌证治疗的相对禁忌证妊娠或短期内有妊娠计划精神病史(具有精神分裂症或严重抑郁症等病史)未能控制的癫痫失代偿期肝硬化未控制的自身免疫性疾病伴有严重感染视网膜疾病心力衰竭和慢性阻塞性肺部等基础疾病甲状腺疾病既往抑郁症史未控制的糖尿病高血压治疗前中性粒细胞计数1.0×109/L和（或）血小板计数50×109/L干扰素不良反应及处理不良反应症状处理流感征候群发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等可在睡前注射干扰素-α，或同时服用解热镇痛药一过性外周血细胞减少中性粒细胞计数≤0.75×109/L和(或)血小板50×109/L中性粒细胞计数≤0.5×109/L和(或)血小板25×109/L中性粒细胞计数明显降低者干扰素-α减量；1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量停药可用粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子精神异常可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状治疗前应评估患者精神状况治疗过程中密切观察症状严重者，及时停药必要时会同神经精神科医师进一步诊治自身抗体疾病一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等多数患者无明显临床表现，临床症状严重者应停药。其它肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎停药1718干扰素-α抗病毒疗效的预测因素治疗前的预测因素e抗原阳性的慢性乙型肝炎：HBVDNA2x108IU/mL高ALT水平基因型为A或B型基线低乙肝表面抗原水平肝组织炎症坏死G2以上e抗原阴性的慢性乙型肝炎：尚无有效的预测因素治疗过程中的预测因素e抗原阳性的慢性乙型肝炎：治疗24周乙肝表面抗原和HBVDNA的定量水平e抗原阴性的慢性乙型肝炎：治疗24周乙肝表面抗原和HBVDNA的定量水平19组织学应答长期NA治疗改善肝脏组织学/肝硬化肝纤维化20DienstagJL,etal.HEPATOLOGY2009.慢乙肝患者抗病毒治疗1年组织学终点的比较阳性阴性治疗48-52周治疗72周HAI改善2分以上%阿德福韦酯聚乙二醇化干扰素拉米夫定替比夫定恩替卡韦替诺福韦酯阿德福韦酯聚乙二醇化干扰素拉米夫定替比夫定恩替卡韦替诺福韦酯21恩替卡韦长期治疗CHB获得组织学改善（中位时间：5.6年,n=57）ChangTT,etal.HEPATOLOGY,2010.Knodell炎症坏死评分Ishak纤维化评分病例数病例数基线48周长期基线48周长期22替诺福韦酯治疗5年的组织学结果第5年，348/641(54%)名患者进行组织学检查Knodell炎症评分Ishak纤维化评分MaraellinP,etal.Lancet2012.基线1年5年基线1年5年患者%患者%23临床终点抗病毒治疗改善CHB肝硬化患者的临床结局组织学临床表现分期血流动力学(肝静脉压力梯度,mmHg)生化无肝硬化纤维蛋白形成血管形成代偿期（无静脉曲张）1期瘢痕和X-连接2期代偿期（有静脉曲张）充满瘢痕和小结节（无细胞）失代偿期（腹水、静脉曲张出血、肝性脑病）3和4期不能溶解的瘢痕F4(肝硬化)24HosakaT,etal.Hepatology2013.恩替卡韦治疗5年肝细胞癌的发生率肝硬化对照组拉米夫定恩替卡韦拉米夫定恩替卡韦对照组治疗时间（年）HCC累及发生率（%）25WongGL,etal.Hepatology,2013,58:1537-47.肝脏相关死亡累积发生率P0.001ETV组对照组Follow-upduration(months)0.300.250.200.150.100.050.0001224364860所有病因的累积死亡率P0.001ETVContro;Follow-upduration(months)0.300.250.200.150.100.050.0001224364860抗乙肝病毒治疗可降低代偿期肝硬化的病死率control肝脏相关的累积死亡率肝硬化患者肝脏相关的累积死亡率肝硬化患者所有原因的累积死亡率随访时间（月）随访时间（月）26抗病毒治疗推荐意见—HBeAg阳性慢性乙型肝炎推荐意见5：•对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或聚乙二醇化干扰素（A1）。•对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定者,如果治疗24周后HBVDNA300拷贝/ml，改用替诺福韦酯或加用阿德福韦酯治疗。•对于已经开始服用阿德福韦酯的患者，如果治疗24周后HBVDNA较基线下降2log10国际单位/ml，改用恩替卡韦或替诺福韦酯（A1）。27抗病毒治疗推荐意见—HBeAg阴性慢性乙型肝炎•推荐意见8：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或聚乙二醇化干扰素（A1）。•对于已经开始服用拉米夫定或替比夫定的患者，如果治疗24周后病毒定量300拷贝/ml，改用替诺福韦酯或加用阿德福韦酯治疗。•对于已经开始服用阿德福韦酯的患者：如果治疗24周后病毒定量较基线下降2log10国际单位/ml，改用恩替卡韦或替诺福韦酯治疗（A1）。28抗病毒治疗推荐意见—代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化推荐意见11：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦或替诺福韦酯（A1）。干扰素有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用（A1）29耐药如何处理？30核苷（酸）类似物耐药的预防和处理•严格评估患者是否需要抗病毒治疗：对于肝脏病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期),特别30岁，不宜开始抗病毒治疗•核苷（酸）类似物的选择：初治时优先推荐恩替卡韦或替诺福韦酯•治疗中定期检测HBVDNA以及时发现原发性无应答或病毒学突破•一旦发生病毒学突破，应进行基因型耐药的检测，并尽早给予挽救治疗。31交叉耐药类型LVD*ADV/TDFETVLdTLocarniniS.HepatolInt2008..拉米夫定替比夫定恩替卡韦阿德福韦酯/替诺福韦酯32耐药挽救治疗推荐药物种类推