临床策略的新观点：关于糖尿病、高血压与肾脏病之间……

糖尿病肾病临床处理新策略ChiefDoctor&ProfessorPatrickChenUrology&NephrologyCenter,NingbothefirstHospitalaffiliatedtoMedicalSchoolofNBU宁波市第一医院肾内科陈丕平HbA1c在接近达标时餐后血糖占70%50%线HbA1c越接近达标，越要重视控制PPGMonnierLetal.DiabetesCare2003;26:881-885.70%50%45%40%30%30%50%55%60%70%0%20%40%60%80%100%7.37.3-8.48.5-9.29.3-10.210.2HbA1c的范围对HbA1c的贡献(%)空腹血糖餐后血糖权威指南的血糖控制标准1IDFClinicalGuidelinesTaskForce.Brussels:IDF,20052ACE/AACEDiabetesRoadMaps：AACE,20073DiabetesCare2006;29(Suppl.1):S4-S42.4IDFGuidelineforManagementofPostmealGlucose:IDF,2007IDF(2005)1IDF(2007)4ACE/AACE(2007)2ADA(2007)3HbA1c目标6.5%6.5%6.5%7%FPG目标6mmol/L110mg/dL5.5mmol/L100mg/dL6mmol/L110mg/dL5-7.2mmol/L90-130mg/dLPPG目标8mmol/L145mg/dL7.8mmol/L140mg/dL7.8mmol/L140mg/dL10mmol/L180mg/dLTheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesEffectsofintensiveglucoseloweringintype2diabetesNEnglJMed358:2545-2559,2008ACCORD多中心RCT10251例2型糖尿病，平均年龄62.2岁，平均HbA1c8.1％强化治疗组：HbA1c目标值6.0%标准治疗组：HbA1c目标值7.0～7.9％主要复合终点：非致死性心梗、非致死性中风或因心血管原因所导致的死亡随访3.5年后，因强化治疗组的高死亡率而提前终止试验结果强化治疗组HbA1c6.4％标准治疗组HbA1c7.5％3.5年中复合终点事件发生：强化治疗组352例，标准治疗组371例（p=0.16）3.5年中死亡：强化治疗组257例，标准治疗组203例（p=0.04）需要医疗干预的低血糖、体重增加更常见于强化治疗组（P＜0.001）结论与标准治疗组相比，强化治疗组有更高的死亡率，主要的心血管事件并未明显减少。TheActioninDiabetesandVascularDisease:Preterax(Perindopril)andDiamicron(Gliclazide)ModifiedReleaseControlledEvaluationIntensiveBloodGlucoseControlandVascularOutcomesinPatientswithType2DiabetesNEnglJMed358:2560-2572,2008ADVANCE多中心RCT11140例2型糖尿病，平均年龄66岁，平均HbA1c7.5％强化治疗组：HbA1c目标值≤6.5%标准治疗组：HbA1c目标值根据当地指南主要的复合终点主要大血管事件：心血管原因死亡、非致死性心梗、非致死性中风主要微血管事件：新发或加重的肾病及视网膜病变主要微血管事件发生率:强化治疗组9.4%p=0.01标准治疗组10.9％肾病发生率:强化治疗组4.1%p=0.006标准治疗组5.2％视网膜病变发生率:NSp=0.05严重低血糖发生率：强化治疗组2.7%p0.001标准治疗组1.5％结果平均随访5年后：强化治疗组HbA1c6.5％标准治疗组HbA1c7.3％主要大血管事件NSp=0.32心血管原因的死亡NSp=0.12全因死亡NSp=0.28结论强化治疗组未能减少大血管事件发生率主要是减少了微血管事件中的肾病发生率21％临床医生如何改变对策？要强调个体化治疗，包括对低血糖高风险者自由确定靶目标值不要急于在高风险人群中将血糖“正常化”；尽管可能会有远期的CVD和生存的效益，但仍存在过度强化降糖所致的巨大的近期风险。AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol53,No1(January),2009应该推荐的血糖控制标准1IDFClinicalGuidelinesTaskForce.Brussels:IDF,20052ACE/AACEDiabetesRoadMaps：AACE,20073DiabetesCare2006;29(Suppl.1):S4-S42.4IDFGuidelineforManagementofPostmealGlucose:IDF,2007IDF(2005)1IDF(2007)4ACE/AACE(2007)2ADA(2007)3HbA1c目标6.5%6.5%6.5%7%FPG目标6mmol/L110mg/dL5.5mmol/L100mg/dL6mmol/L110mg/dL5-7.2mmol/L90-130mg/dLPPG目标8mmol/L145mg/dL7.8mmol/L140mg/dL7.8mmol/L140mg/dL10mmol/L180mg/dL半衰期(h)作用维持时间(h)清除途径瑞格列奈（诺和龙）14-68%尿92%粪便那格列奈（唐力）1.2-1.84-684%尿格列本脲（优降糖）6-1216-2450%尿50%-粪便格列美脲（亚莫力）5-82460%尿格列齐特缓释片（达美康）12-202480-90%尿10-20%粪便格列吡嗪控释片（瑞易宁）2-52480%尿10%粪便格列喹酮(糖适平)38-125%尿95%粪便阿卡波糖（拜糖平）23-435%尿51%粪便二甲双胍（格华止）1.7-4.51290%尿罗格列酮（文迪雅）3－45－664%尿23%粪便《中国药品手册年刊》第八、九版，《药品信息手册》2003版磺脲类列奈类各种口服降糖药肾脏安全性的比较双胍类——二甲双胍（格华止）肾脏受损时二甲双胍蓄积，增加发生乳酸性酸中毒的几率IDF(2005)建议：有肾脏损害证据或潜在风险的患者不从双胍起始治疗噻唑脘二酮类——罗格列酮（文迪雅）噻唑脘二酮主要副作用是水肿及加重充血性心力衰竭。2008年10月22日ADA、EASD宣布在糖尿病治疗中不再推荐使用罗格列酮，将吡格列酮降为三线用药。肾脏损害患者常伴随水肿，有充血性心衰的潜在危险，需慎用葡萄糖苷酶抑制剂——阿卡波糖（拜唐平）该药原型只吸收2％，但其代谢产物35％可吸收入血，且经肾代谢，肾功能严重受损时，该药达峰浓度及药物曲线下面积分别增高5倍、6倍严重肾功能损害者禁用药物种类肾脏方面禁忌证诺和龙（瑞格列奈）无阿卡波糖严重肾功能损害（肌酐清除率25ml/分）二甲双胍肾功能不全（血肌酐1.5mg/dL）格列喹酮（磺脲类）晚期尿毒症患者格列齐特（磺脲类）严重肾功能不全口服降糖药肾脏方面禁忌证SheehanMT.etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200口服降糖药降低HbA1c能力的综合评估药物降低HbA1c幅度（%）瑞格列奈（诺和龙）1.5-2.0格列本脲格列吡嗪格列吡嗪控释片格列美脲二甲双胍罗格列酮1.0-1.5吡格列酮阿卡波糖0.5-1.0那格列奈(唐力）糖尿病肾病发病的基本机制葡萄糖代谢异常肾小球内压力增高肾小球内RAS兴奋细胞因子生长因子启动TGFbeta高血压肾脏入球动脉收不良蛋白尿肾小球硬化小管间质纤维化ARBACEIAngIIAngIIAngIIAngIIAngII肾小球对蛋白滤过屏障机制BenefitofARBinDiabetes:ImportantFindingsof3MajorClinicalTrialsRENAALIRMAIIIDNTPRIMENEnglJMed.2001;345:861-9.RENAAL：科素亚降低糖尿病肾病患者ESRD、血清肌酐加倍和死亡风险PRIME：针对2型糖尿病肾病全过程PRIME早期晚期终末期糖尿病肾病的自然病程IRMA2IDNT微量白蛋白尿临床蛋白尿ESRD心血管患病率和死亡率预防保护IDNT：降低T2DN患者血肌酐翻倍、ESRD或死亡的危险达20％0025507512243648安博维®300mg组（n=570）氨氯地平10mg组（n=567）随访时间（月）安慰剂组（n=569）VS安博维®20%p＝0.02*主要终点：血清肌酐升高达2倍、进入肾脏病变的终末期或死亡与氨氯地平相比，安博维®降低到达联合终点的危险性23%治疗时间:2.6年到达主要终点*的患者比例（％）LewisEJ,etal.NEnglJMed2001;345:851-860.60应用ARB/ACEI后出现eGFR下降的处理eGFR下降水平0~15%15%~30%30%~50%50%ACEI/ARB剂量调整不需不需减量停药建议监测GFR频率常规10～14天后复查，如仍在15%～30%值内，继续常规监测每5～7天复查直至恢复至30%以内每5～7天复查直至恢复至15%以内评估GFR下降原因不需不需需要需要K/DOQI：AmericanJournalofKidneyDiseases,February2002ARB与AECI是否需要联用？ONTARGETTheOngoingTelmisartanAloneandinCombinationwithRamiprilGlobalEndpointTrialNEngJMedApril10,2008目的比较雷米普利替米沙坦两药联用对心血管疾病和高危糖尿病（无心衰）的疗效方法40个国家，733个中心雷米普利组：8576例，10mg/d替米沙坦组：8542例，80mg/d两药联合治疗组：8502例，10mg/d+80mg/d主要复合终点：心血管原因死亡、心梗、中风及心衰住院随访时间:56个月（4.67年）结果1.主要终点事件发生率：联合治疗组16.3％，替米沙坦组16.7％，雷米普利组16.5％，三组间无统计学差异。2.副作用低血压症、晕厥、肾功能不全：联合治疗组雷米普利组（p0.001，p=0.03，p0.001）血肌酐翻倍的人数三组相似Kaplan–MeierCurvesforthePrimaryOutcomeDiscontinuationofStudyMedicationsandSelectedReasons结论1.替米沙坦与雷米普利相比在本研究中疗效相当，且咳嗽、血管性水肿较少2.两药联合治疗组不良事件较多，而效益并未增加小结：糖尿病肾病处理策略1.在参考指南的基础上，强调降糖治疗“个体化”，不要急于在高风险人群中将血糖“正常化”。2.降糖药物选择应注意肾脏方面的安全性。3.ARB或ACEI治疗糖尿病肾病需要采用高剂量，但同时须严格监测副作用（如高血钾、低血压、血肌酐快速增高或eGFR快速下降）。特别是治疗开始后的头两个月内，应每天监测血压，每周复查血生化，病情稳定后可适当延长。4.关于ARB+ACEI联合疗法，在新研究结果出来以前：对低危患者（蛋白尿≤0.5-1.0g/d，单药血压控制良好，肾功能正常），暂不使用ARB+ACEI联合疗法；对高危患者（蛋白尿0.5-1.0g/d，单药血压控制不良，肾功能减退，血钾正常）可考虑使用联合疗法或同时加用利尿剂,以阻止肾脏病进展，但须严密监测不良反应，一有明显副作用立刻停止联合疗法。