多来源(仿制)药品：建立可互换性注册要求的指导原则

世界卫生组织WHO技术报告系列，937号，2006年附录7多来源（仿制）药品：建立可互换性注册要求的指导原则1.叙论2.术语表3.上市许可性文件4.不需要进行等效性研究的情况5.需要进行体内等效性研究的情况以及研究的类型5.1体内研究5.2体外研究6.人体生物等效性研究6.1总体考虑6.2研究设计6.3受试者6.4研究的标准化6.5受试药品6.6研究的实施6.7活性药物成分的定量6.8统计分析6.9可接受限6.10结果的报告6.11特别注意事项7.药效学研究8.临床试验9.体外试验9.1体外试验与生物药学分类系统(BCS)9.2根据生物药学分类系统原则豁免生物等效性研究的条件9.3根据处方剂量成比例的原则豁免生物等效性研究9.4工艺放大与上市后变更后产品的生物等效性研究的豁免致谢参考文献1.叙论本指导原则旨在为多来源（仿制）药品申请者在各自申请国获准上市提供指导意见。本指导原则对多来源（仿制）药品提出了适当的体内与体外研究要求，在不影响药品安全性、质量和疗效的条件下，保证药品的可互换性。国家卫生与药品管理机构应确保所有的药品都处于受控状态并符合可接受的安1全、疗效与质量标准，与产品生产、储存与运输相关的所有设施和行为都应该符合药品生质量产管理规范（GMP），这样才能保证交付到昀终用户的药品仍然能符合上述安全性、疗效和质量要求。所有的药品，包括多来源药品，应经申请国药品管理机构批准后使用。管理机构应要求申请人提供多来源药品符合下列要求的证明文件：—GMP—质量控制标准—药品可互换性多来源药品需要与原研产品（对照药）同样符合相同、适当的质量、疗效及安全性标准。此外，必须合理保证该多来源药品与原研产品具有治疗等效性及可互换性。对某些产品，尤其是高水溶性化合物的非肠道用制剂，应通过执行GMP以及符合相关药典质量标准来保证药品的可互换性。对于更广范围内的药品来说，本指导原则中的概念与方法可帮助各国药品管理机构作出是否批准申报的仿制产品的决定。本指导原则一般适用于口服多来源药品，同样也可应用于系统暴露值的测定可适当地证明其生物等效性的非口服制剂（例如透皮运载系统以及某些注射（用）制剂，直肠给药与鼻腔给药制剂）。其他产品，包括疫苗、动物血清、人血液制品、人血浆制品等多种生物制品，这类产品的可互换性的概念更加复杂，不在本文的讨论范围之内，因此，不考虑这些产品的可互换性。为保证其可互换性，多来源药品必须与原研产品具有治疗等效性。体内生物等效性研究的类型包括药物代谢动力学研究、药效学研究以及临床对照试验。作为证实治疗等效性的直接方法，临床试验通常需要大量的病人参加。这样的人体试验费用惊人，而且往往不是必需的并且有可能还不符合医学伦理标准。基于这些原因，在过去的40年中建立了生物等效性试验的学科。根据该学科的原则，当多来源药品同时具备药学等效（替代）性和生物等效性时，就可以保证多来源药品的治疗等效性。假设，同一受试者基本相似的血浆浓度曲线能反映作用部位基本相似的药物浓度，从而获得基本相同的治疗结果，那么药物代谢动力学数据也许就可以用来表征治疗效果。在选定的案例中，多来源药品与原研药品的体外溶出度曲线比较或者溶出度研究，就可能足以表明两个药品的等效性。应当注意的是，可互换性的概念不仅包括剂型上的等效，还包括适应症与用法的等效。如果有充足的科学依据，采用不同于文件中叙述的原则与方法也是可接受的。应在不违背与贸易相关的知识产权国际准则的前提下（1），理解和应用本指导原则。2.术语表指导原则中一些重要的术语定义如下。在其它文件或文献中可能会有不同的解释。2生物利用度Bioavailability.药物制剂中活性分子（基团）被人体吸收并在作用靶点发挥药理作用的速率与程度。在药物作用靶点对药物浓度进行可靠的测定通常是不可能的。但是进入全身循环系统的药物，可以认为与作用靶点的药物浓度达到平衡。因此生物利用度可以定义为药物制剂中活性成分或活性基团被人体吸收并进入全身循环系统的速率与程度。根据药物代谢动力学与临床方面的考虑，一个普遍被接受的论断是：同一受试者基本相似的血浆浓度曲线能反映作用靶点基本相似的药物浓度。生物等效性Bioequivalence如果两种药物制剂具有药剂学等效性或药物替代性，并且在相同条件下服用相同剂量的药物后，两种药品的峰浓度（Cmax）、达峰时（Tmax）与总暴露量（药时曲线下面积，AUC）等生物利用度参数相似，其接近的程度可以预期将有基本相同的制疗作用，则可认为两种药品具有生物等效性。生物药学分类系统BiopharmaceuticsClassificationSystem(BCS)BCS是根据活性药物成分的水溶性与肠壁渗透性，对药物进行分类的一个科学体系。结合药物制剂的溶出度，对于速释型口服固体制剂，BCS认为决定药物吸收的速率与程度的三个主要因素：溶出度、溶解性与肠壁渗透性。豁免生物等效性研究Biowaiver当药品管理机构在药品审批过程中，根据等效的证具而不是体内等效性研究结果，批准上市申请时，会采用豁免生物等效性研究这一术语。对照药品comparatorproduct对照药品就是在临床实践中，多来源药品期待与之可以互换的药品。对照药品通常是安全、有效、质量可控的原研产品。一般情况下，由国家药品管理机构进行国家对照药品的筛选（见6.5.2节）。剂型dosageform药物制剂成品的形式，比如片剂，胶囊，酏剂或栓剂。等效性要求equivalencerequirements对多来源药品获得批准与上市许可前提供体内和（或）体外试验结果的要求。3等效性试验equivalencetest通过体内和（或）体外方法确定多来源药品与对照药品品之间等效性的试验。固定剂量复合治疗fixed-dosecombination(FDC)将两种或更多活性物质以固定剂量比例的组合。此术语一般指活性物质的特定组合而不考虑处方或品牌。可以是多个单组份药品同时服用，或以一个复方制剂的形式服用。固定剂量复方制剂fixed-dosecombination-Finishedpharmaceuticalproduct(FDC-FPP)含有两种或更多活性物质的制剂成品。仿制药品参见多来源药品。原研药品innovatorpharmaceuticalproduct通常，原研药品是通过了药品管理机构的质量、安全性与有效性评价，第一个获得上市许可的药品。可互换药品interchangeablepharmaceuticalproduct一种可互换的药品是指与对照药品具有治疗等效性，在临床实践中可以替代对照药品使用的药品。体外等效性试验invitroequivalencetest体外等效性试验是指多来源药品与对照药品在三种介质（pH值分别为1.2、4.5和6.8）中进行溶出曲线比较的溶出度试验质量控制用体外溶出度试验invitroqualitycontroldissolutiontest是指药典中规定的溶出度试验方法，一般地，对于速释制剂的溶出度试验采用单点取样法，对于修饰释放制剂采用三点或更多时间点取样的方法。多来源药品multisourcepharmaceuticalproducts多来源药品是指药剂学等效（药物替代）的药品，它们可能是疗效相同（或不相同）的药品，治疗等效的多来源药品就是可互换的药品。药物替代性pharmaceuticalalternatives4如果药品中含有相同量（摩尔）的活性药物分子（基团），但剂型不同（比如片剂和胶囊剂），并且（或）药物的化学形式不同（比如不同的盐或酯），那么这些药品就具有药物替代性。具有药物替代性的药品通过相同的给药途径，向人体运送相同的活性分子（基团），但不是药剂学等效的药品。与对照品药品相比，具有药物替代性的药品可能具有（或不具有）生物等效性或治疗等效性。药剂学等效性pharmaceuticalequivalence药剂学等效的药品是指剂型相同、含有等量（摩尔）相同活性成分，并且符合相同或相当的质量标准，给药途径相同的药品。药剂学等效的药品并不意味着疗效相同，由于辅料和/或生产工艺和其他方面的差异，可能导致药品疗效的不同。辅料有所不同，而且/或生产工艺与其它一些可变因素都可能对于产品的效果造成影响。治疗等效性therapeuticequivalence如果两种药品具有药物替代性或者药剂学等效，按照药品标签所规定的条件，采用相同的给药途径，病人服用了相同量（摩尔）剂量之后，两种药品在疗效和安全性方面基本相同，可以认为这两种产品具有治疗等效性。可以通过药物代谢动力学研究、药效学研究、临床或体外研究等适当的生物等效性研究证明药品间的治疗等效性。3.申请上市许可应提交的生物等效性文件如果认为药品具有可互换性，多来源药品必须直接或间接地证明与对照药品的治疗等效性。可以采用下列适当的试验方法进行等效性评价：—人体药物代谢动力学的对照研究，通过测定血液、血浆、血清或尿液等体液中的药物活性成分及其(或)代谢产物的药时曲线,从而获得该药物的AUC以及Cmax等系统暴露的药代动力学参数；—人体药效学对照研究；—临床对照试验；—体外对照试验。下面将就以上四种方法的适用性进行讨论。药物代谢动力学参数测定以及体外方法可以获得等效性评价所需的详细信息，也是通过口服药物的系统暴露研究进行等效性评价昀常用的方法。药品管理机构对两种产品间等效性研究文件中试验方案的接受取决于多种因素，包括活性成分及其产品的特性。当血浆等生物体液中可以定量检出活性成分时，可采用药物代谢动力学的对照研究。在适当的条件下，根据BCS原则，如果可以豁免生物等效性研究，速释制剂的体外试验也能保证多来源产品与原研产品之间的等5效性（参见第5、9节）。如果生物体液中不能定量检出活性成分时，药效学对照研究可以作为替代的等效性评价方法。当不可能进行药物代谢动力学曲线测定或找出合适的药效学终点的情况下，也可以考虑采用临床对照试验。何种情况下需要进行等效性研究将在本指导原则后面两节中进行讨论。4.不需要进行等效性研究的情况下列类型的多来源药品无需更多文件即可认为是等效的：（a）当药品以水溶液的形式注射给药（比如静脉、皮下或肌肉注射），含有与对照药品相同摩尔量的活性成分以及相同或相似的辅料浓度。如果证明缓冲剂、防腐剂与抗氧剂等辅料的改变不会对药品的安全性和（或）有效性产生影响，这些辅料也可以不同。（b）当药剂学等效产品为糖浆、酏剂或酊剂等口服溶液时，并且活性成分的浓度与对照药品相同，所含的辅料相同，辅料浓度基本相当。如已知这些辅料会对肠胃转运造成影响，应重点关注胃肠道的渗透性以及活性成分在胃肠道中的吸收或稳定性。（c）当药剂学等效产品为需要制备成溶液使用的粉末，并且配制后的溶液满足上述（a）或（b）项标准时。（d）当药剂学等效产品为气体时；（e）当药剂学等效产品为眼用液体制剂，含有与对照药品相同的活性成分及摩尔浓度，并含有基本相同的辅料及浓度。如果证明防腐剂、缓冲剂、调节溶液张力物质以及增稠剂等辅料的改变不会对药品的安全性和（或）有效性产生影响，这些辅料也可以不同。（f）当药剂学等效产品为外用液体制剂，含有与对照药品相同的活性成分及摩尔浓度，并且含有基本相同的辅料及浓度。（g）当药剂学等效的产品是雾化吸入剂或鼻腔喷雾用水溶液时，且给药装置基本一致，含有与对照药品相同的活性成分及摩尔浓度，并含有基本相同的辅料及浓度。如果证明辅料的改变不会影响药品的安全性和（或）有效性，这些药品也可使用不同的辅料。对属于上述(b)、(c)、(e)、(f)和(g)情况的药品，申请者有责任证明药剂学等效的产品中所用到的辅料与对照药品基本相同，且辅料的浓度（含量）相当；或者能证明辅料的改变不影响产品的安全性和（或）有效性（比如(e)、(g)中描述的情况）。如果申请者不能提供这些资料，药品管理机构也不能获得相关数据时，申请者有责任进行相应的研究，以证明不同辅料或给药装置不影响产品的性能。5.需要进行体内等效性研究的情况以及研究的类型除第4节中讨论的情形之外，本指导原则建议药品注册管理机构要求申报人提供多来源产品与原研产品等效的证