新药开发中的处方前和制剂研究

LabTestingDivision新药开发中的处方前和制剂研究LabTestingDivision李洪博士高级主任，测试事业部LabTestingDivisionLabTestingDivision序言处方前研究及可开发性评估BCS分类稳定性固体性质临床前制剂临床制剂开发药明康德制剂部2LabTestingDivision3PreclinicalDiscoveryPreclinicalcandidateLeadIdentificationClinictrialsProductLunchPreformulationFormulationdevelopmentExcipientsProcess,Manufacture序言：新药制剂的研发过程LabTestingDivision4•不同溶剂的溶解度•不同pH溶解度•pKa•LogP/D•Caco-2•稳定性研究•筛选合适的盐类对原料药的物理化学和生物性质的研究，有助于剂型的确立和处方筛选处方前（Preformulation）研究•多晶型筛选•吸湿性•流动性•可压性•粒径分布•相容性•降解杂质LabTestingDivision5Amidonetal,1995生物药剂学分类系统(BCS)LabTestingDivision6HighSolubility高溶解度thehighestdosestrengthissolublein250mLaqueousbuffersoverpHrangeof1-6.8HighPermeability高渗透性extentofabsorptioninhumansisdeterminedtobe85%RapidDissolution高溶出度85%dissolveswithin30minutesin0.1HCl(orSGF),pH4.5,andpH6.8buffers(orSIF)BCS“高”标准LabTestingDivisionLabTestingDivision7原料药溶解度的研究原料药在不同溶剂中的溶解度原料药在不同温度的溶解度原料药在不同介质中的溶解度原料药在不同pH条件下的溶解度051015202530354045502345678910Solubility(mg/mL)pHBuffers(0.1M)FESSIFFASSIFSIFLabTestingDivisionLabTestingDivision8渗透性Caco-2是一种克隆结肠腺癌细胞，结构和功能类似于分化的小肠上皮细胞存在于正常小肠上皮中的各种转运系统，代谢酶等在Caco-2细胞中也有相同的表达Caco-2细胞模型是近来广泛采用的一种研究药物吸收的体外模型判断药物吸收：Papp（表观渗透系数）2*10-6cm/s属于吸收好的药物，10-6cm/s属于吸收差的药物LabTestingDivision原料药的稳定性研究9原料药的稳定性原料药在溶液中的稳定性对固体制剂开发的影响？如何用可靠的稳定性数据来支持有关的制剂开发？LabTestingDivision多晶型筛选10Solvent/counterion/coformermoleculeDrugmoleculePolymorph多晶型Solvate溶剂合物Hydrate水合物Salt盐Cocrystal共晶Amorphous无定型Crystallinity晶型LabTestingDivision晶型筛选表征研究11LabTestingDivision影响新药可开发性的重要因素12渗透性稳定性固体结构溶解度LabTestingDivision最小可接受的溶解度：渗透性和临床剂量13•AhighlypermeabledrugmaybeOKifsolubilityislow•Foramoderatelypermeabledrug,asolubilityof~60ug/mL(120uM)isneededtoreachFabsof50%(at5mg/kg)IainGrant,AZLabTestingDivision临床前制剂开发14•Systematicapproachforpoorlysolublecompounds(BCSIIandIV)•InvitroassessmentstudiesEnabling特殊制剂Conventional传统制剂AqueousSolutionorSuspensionCo-solventSurfactantsCyclodextrinsMicronizationNano-suspensionSolidDispersionMicroemulsionLabTestingDivision临床制剂研发流程15处方前研究处方筛选剂型选择处方和工艺评估制剂和工艺确定处方工艺优化放大基本性能加速稳定性制剂样品生产产品包装LabTestingDivision16目标产品特征，物理特征和生物利用度确保临床治疗的需要，有足够的暴露量适当的稳定性在早期临床研究中，可考虑采用生产方法比较简单并保证快速供应的剂型在晚期临床研究中，临床研究剂型应与上市剂型接近新药研发过程中的剂型选择LabTestingDivision早期临床常用的固体剂型17剂型常用剂量mg1.APIinCapsule原料药装胶囊0.5-2002.APIinBottle原料药装瓶灵活3.PowderinCapsule粉末装胶囊0.1-2004.Tablets片剂0.1-6005.SprayDrying喷雾干燥根据ASD比例6.HotMeltExtrusion热熔挤出根据ASD比例7混悬液灵活LabTestingDivision处方研究18辅料的选择和与原料药的相容性考察处方设计（DOE,QBD）、处方筛选和优化处方研究与制剂质量研究、稳定性实验密切相关处方研究结果为制剂质量标准的设定和评估提供了参考和依据LabTestingDivision19根据剂型的特点，结合已掌握的药物理化性质和生物药剂学性质，设计几种基本合理的制剂工艺。如药物存在多晶型现象，要避免药物晶型在工艺过程中发生变化。如对湿不稳定的原料药，在注意对生产环境湿度控制的同时，制备工艺宜尽量避免水分的影响，可采用干法制粒、粉末直接压片工艺等。工艺设计还需充分考虑与工业化生产的可衔接性，主要是工艺、操作、设备在工业化生产中的可行性尽量选择与生产设备原理一致的实验设备。制剂工艺研究：工艺设计LabTestingDivision20根据剂型及药物特点选择目标产品质量属性（QTPP），对相关目标产品质量属性进行风险评估分析并确定工艺过程中影响制剂质量的关键工艺，关键辅料和关键工艺参数。采用DOE或者可行的工艺研究方案进行制剂工艺研究确立能够保证制剂产品质量的关键辅料用量和关键工艺参数范围（设计空间）工艺过程可重复，一般需要至少连续生产三批合格制剂产品制剂工艺研究：工艺研究LabTestingDivision21由非GMP制剂小试转向大规模GMP生产实验室设备向工业化生产设备的转移制剂工艺放大：10倍放大制剂放大后的工艺和工艺参数进一步完善和优化制剂工艺研究：工艺放大LabTestingDivision22包装材料的选择应考虑以下方面：1）有助于保证制剂质量的稳定（如对于光照或高湿条件下不稳定的制剂）。2）和制剂有良好的相容性，不与制剂发生不良相互作用。3）与制剂工艺相适应。内包装直接影响药品质量的稳定。需符合国家药用包装材料和容器标准（注册证）通过对同类药品及其包装材料的文献调研，为包装材料的选择提供参考通过加速试验和长期留样试验进行考察药品包装材料（容器）的选择LabTestingDivision23药明康德制剂部从临床前到上市LabTestingDivision药明康德制剂部处方和产品开发24悬浮液溶液研磨(Comil&FitzDynoMill)湿法制粒(高剪切流化床)灌胶囊(液体、颗粒、粉末)混料直接压片干法制粒缓释/控释片剂半固体喷雾干燥热熔挤出压片(单层双层)包衣(Wurster&Pan)技术平台SDD/HME分散剂液体灌装胶囊颗粒剂包衣颗粒悬浮液溶剂微粒纳米颗粒胶囊片剂剂型处方设计:组成筛选、原型确认工艺放大和优化:确立设计空间为了更好的工艺和控制生产和技术转移:临床批次、稳定性批次产品开发Scale:0.1-1kg;0.5–5kg;5-300kgLabTestingDivision25纳米研磨StonewareMill用于可行性及动物样品DynoMillRL用于放大喷雾干燥ProCept4M8-Trix用于开发(Non-GMP)SD-Micro，GMP模式，生产临床样品PSD-1，GMP模式，用于放大热熔挤出•ThermoPharmaMiniHME用于开发•LeistritzZSE-18用于临床样品生产药明康德制剂部特殊制剂技术LabTestingDivision26地址:上海外高桥自贸区科技人才:10位制剂海归高级科学家,181位制剂研究员Facility:1,200平方米研发实验室和3,120平方米cGMP制剂生产车间，两个商业制剂产品生产基地正在兴建，预计2017年底建成2016药明康德制剂部（WuXiAppTecPDS）LabTestingDivision