手性药物的药物代谢动力学

第9章手性药物的药物代谢动力学药物的手性：立体化学术语－1分子中的结构基团在空间三维排列不同的化合物称为立体异构体。在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称为对映体（enantiomer）。这一对化合物就像人的左右手一样，称为具有手性（chirality）。即“手性”用来表征有旋光性的分子三维结构特征。当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠，并且有使偏振光振动面旋转的性质时，称作手性分子。药物的手性：立体化学术语－2分子的手性是由于分子中含有手性中心（chiralcenter）、手性轴（chiralaxis）或手性面（chiralplane）所致。当药物分子中四面体碳原子上连接有4个互不相同的基团时，该碳原子被称为不对称中心或手性中心。药物的手性：立体化学术语－3含有手性特征的药物称作手性药物。对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差异。非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。药物的手性：立体化学术语－4对映体之间，除了使偏振光发生偏转的程度相同而方向相反之外，其他理化性质相同。因此，对映体又称为光学异构体。最常见的手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若满足手性条件，也可成为手性中心，因而这些杂原子构成的手性物质也会有两种不同的R和S构型，形成对映体或非对映异构体。其他的手性因素有手性平面、手性轴等，另外叔胺和取代联苯具有不稳定的手性因素。药物的手性因素－1手性四面体手性碳手性硫手性叔胺dCbcaDBCADBCAdCbcacSbacSbabNacbNac杀虫剂棉酚（Gossypol）及其对映体CHOOHHOHOH3CCH3H3CHOCH3OHCOHOHH3CCH3CHOOHOHOHCH3H3CCH3OHCH3CHOHOHOCH3H3C因分子中两个萘环之间存在阻转异构现象，具有手性轴，有左、右旋对映体。手性药物的表示方法－1旋光性手性药物对映体之间理化性质相同,对偏振光的偏转程度相同,但偏转方向相反,此即所谓的旋光性。左旋体和右旋体能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体（dextrotatory），在药名前用d-或(+)-表示；反之，称为左旋体（levorotatory），在药名前加l-或(-)-表示。外消旋体（racemate）则是由等量的左旋体和右旋体构成，没有旋光性，在其药名前用dl-或()-表示。这种表示方法，直观地反映了对映体之间光学活性的差别，但是不能提供药物分子三维空间排列或绝对构型的信息。手性药物的表示方法－2D和L系统由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。CHOCH2OHHOH(+)D-glyceraldehydeCHOCH2OHHHO(-)L-glyceraldehyde2.2手性药物的表示方法－3R和S系统将手性中心的取代基按原子序数依次排列，abcd，把d作为手性碳原子的顶端，a、b、c为四面体底部的3个角，从底部向顶端方向看，若保持从大到小基团按顺时针方向排列者，称为R型，若为逆时针方向排列者，称为S型。ABDCABDCS-enantiomerR-enantiomerABCD2.3手性药物作用的立体选择性优对映体（eutomer,Eu）：一对对映体中与受体有较强亲和力或有较高药理活性的一个对映体。劣对映体（distomer,Dis）：一对对映体中与受体有较弱亲和力或有较低药理活性的一个对映体。优劣比（eudismicratio,ER）：优对映体活性与劣对映体活性的比值，是对映体药理作用的立体特异性的量度。优劣比值越大，立体特异性越高。优劣指数（eudismicindex,EI）：优劣比值的对数，即logER。对映体优劣指数的差异OHHONH2OHHR(-)-NoradrenalineR(-)/S(+)=33NNHCH3S(-)-NicotineS(-)/R(+)=35CH2HOHHNCH3S(+)-Oxaprotiline羟丙替林（抗抑郁）S(+)/R(-)=1000NNHCH3HHNOH3CH3C(+)-Lysergide麦角二乙胺（致幻剂）R(+)/S(-)=24000三、手性识别（chiralrecognition）手性是生物系统的基本特征，构成机体的大分子物质具有手性。如蛋白质是由L-氨基酸构成，除了少数动物或昆虫的特定器官内含有少量的右旋氨基酸之外，组成地球生命体的几乎都是左旋氨基酸，而没有右旋氨基酸.碳水化合物以D-葡萄糖为基本组成成分；酶均为对映体纯；受体亦是高度手性的。人是由左旋氨基酸组成的生命体，它不能很好地代谢右旋分子，所以食用含有右旋分子的药物就会成为负担，甚至造成对生命体的损害。手性识别由于手性优择现象使得作为生命活动重要基础的生物大分子如蛋白质、多糖、酶、核酸及受体等具有手性，也使酶只对特定手性的底物进行催化反应，受体仅与特定手性小分子结合，因而在许多情况下，手性药物的一对对映体与生物大分子的作用具有不同的选择性。临床应用的药物中具有光学活性的超过60%，即50：50的对映异构体混合物（多数手性药物含有一个手性中心）。而这些具有手性特征的药物中，绝大多数人工合成的药物通常是以外消旋体方式给药的。药物的外消旋体引入体内后，其对映体分子均由体内具手性的蛋白质、酶和受体以两个不同的分子处理。因而，药物对映体在体内可具有不同的代谢途径和药理作用。手性药物的三点作用模式药物产生药理活性的分子基础是药物分子与受体之间在空间的相互作用，从识别、趋近、定锚到结合，是分子的相互诱导、适配和契合过程，最终药物分子有若干个原子或基团（点）结合于受体的互补位点上。结合点越多，相互作用越强，呈现的活性越高。受体的结合部位一般是手性的，具有不对称性。生物活性的产生要求受体有三个或更多的结合点，它们在空间呈手性排布。对应的药物分子的药效团应与之适配，这就要求药物分子有特定的构型。较强作用的对映体与受体表面有三个作用点时，另一对映体可能只有两个作用点。对映体与生物大分子的三点作用模式手性分子的a、b、c三个基团与受体分子的活性作用点、、结合，是高活性对映体（优映体）。手性分子的a、b、c三个基团中只有a和b与受体分子的活性作用点和结合，是低活性对映体（劣映体）。cabdabdc光学异构体之间在药理活性方面存在显著差异沙立度胺（反应停，thalidomide）事件沙立度胺（Thalidomide）事件在20世纪60年代出现的沙立度胺事件，成为药学史上的沉痛教训。R-(+)-和S-(-)-沙立度胺都有镇静作用，可用于缓解妊娠妇女的晨吐反应，因而我国仿制时将其称为“反应停”。S-(-)-沙立度胺还有免疫抑制活性。无数妇女服用了消旋药物，减轻了反应，但随后产下了数千例畸胎。出现震惊世界的无头或缺腿的先天畸形儿，仅仅4年时间，世界范围内诞生了1.2万多名畸形的“海豹婴儿”。这就是被称为“反应停”的惨剧。NOONHOO沙立度胺（Thalidomide）事件原因出自代谢产物。S-(-)-沙立度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰亚胺基戊二酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿发育，造成畸胎。而R-(+)-异构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢产物。如当初将消旋体拆分，单用R-对映体就可避免此畸形惨祸。NOO(S)NHOONOOCOOHCOOH对映体有相同的药理活性有些手性药物的两个对映体的药理作用和强度，以及与消旋体之间没有明显差别，那么从科学的观点和经济的考虑，无需开发成单一的立体异构体药物。抗心率失常药氟卡尼（Flecainide）R和S型异构体的抗心率失常和对心肌钠通道作用相同，吸收、分布、代谢、排泄性质也无显著区别，综合评价两者分不出优劣，同时也与消旋体差不多，所以临床使用消旋的氟卡尼。OF3COCF3NHOHN对映体活性类型相同但强度不同S-(-)-氧氟沙星抑制细菌拓扑异构酶II的活性是R-(+)-型的9.3倍，是消旋体的1.3倍。对各种细菌的抑菌活性S型强于R型8～128倍。左氟沙星已经取代了市场上使用的消旋氧氟沙星。NOCOOHONNH3CCH3FLevofloxacin对映体活性类型相同但强度不同S-(+)-萘普生（Naproxen）的抗炎和解热镇痛活性约为R-(-)-体的10～20倍，因此，临床用其S-(+)-对映体。H3CO(S)COOHCH3几种手性药物对映体间生物活性比较药物药理作用作用强度普萘洛尔（propranolol）β-阻断作用S比R100倍阿替洛尔（Atenolol）β-阻断作用S比R强46倍吲哚洛尔（pindolol）β-阻断作用S比R强200倍尼伐地平（Nilvadipine）钙通道拮抗作用S比R强100倍安氯地平（amlodipine）钙通道拮抗作用S比R强1000倍贝尼地平（Benidipine）钙通道拮抗作用S比R强30-100倍伊拉地平（Isradipine）钙通道拮抗作用S比R强30-300倍曼尼地平（Manidipine）钙通道拮抗作用S比R强30-80倍尼古地平（Niguldipine）钙通道拮抗作用S比R强28倍尼索地平（nisoldipine）钙通道拮抗作用S比R强18-20倍萘普生抗炎作用S比R强35倍布洛芬抗炎作用S比R强28倍酮咯酸抗炎作用S比R强60倍镇痛作用S比R强230倍华法令(warfarin)抗凝血作用S比R强5倍氯苯那敏(chlopheniramine)抗组胺作用S比R强100倍维拉帕米(verapamil)钙通道拮抗作用S比R强10倍米胺色林（Mianserin）5-TH3受体拮抗作用（-）比（+）强30倍特布他林(terbutaline)扩支气管作用(R,R)-比(S,S)-强1000倍以上氟莫特罗（formoterol）扩支气管作用R比S强1000倍以上.只有一个对映体有药理活性手性药物中最常见的现象是只有一个异构体有药理活性，而另一个没有或几乎没有活性，表现出药物与生物靶点作用的立体选择性。甲基多巴（Methyldopa）只有S-对映体具有降血压作用HOHO(S)OHOH2NCH3对映体有不同或相反的药理活性一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂对映体具有相反的作用一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药对映体作用的互补性一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂R-(-)-异丙肾上腺素是1受体激动剂，而其S-(+)-异构体则以大约相当的亲和性作为R-(-)-体的竞争性拮抗剂HOHO(R)HNCH3CH3OH20406080100平滑肌收缩％ldld10-510-410-310-2一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用喷他佐辛（Pentazocine）的镇痛作用主要源于左旋体，右旋体几乎无镇痛作用，但可增加出汗，使病人紧张烦躁。NCH3CH3HH3CCH3HHO两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药奎宁－奎尼丁（quinine－quinidine）两个异构体都有抗疟、解热、氧化毒性和骨骼肌及心肌抑制作用。然而，奎宁主要用于解热和抗疟，奎尼丁对心肌作用更强，用于心房纤颤和其他心律不齐。(S)NHHC(S)HHHONH3COH2C(S)NHHC(R)HOHHNH3COH2CQuinidine(+)8S:9SQuinine(-)8S:9R对映体作用的互补性普萘洛尔的S-(-)-对映体的受体阻断作用比R-(+)-体强约100倍，而后者对钠通道有抑制作用。所以，外消旋体的抗心律失常作用比任何一个对映体单独用药的作用都要好。ONHOHCH3CH3*在化学合成中，这两种分子