WS∕T 459-2018 常用血清肿瘤标志物检测的临床应用和质量管理

ICS11.100C50WS中华人民共和国卫生行业标准WS/T459—2018常用血清肿瘤标志物检测的临床应用和质量管理Commonusedserumtumormarkertests:clinicalpracticeandqualitymanagement2018-12-11发布2019-06-01实施中华人民共和国国家卫生健康委员会发布WS/T459—2018I前言本标准按照GB/T1.1-2009给出的规则起草。本标准起草单位：华中科技大学同济医学院、山东大学第二医院、第四军医大学附属西京医院、浙江大学医学院附属妇产科医院、上海中医药大学附属龙华医院、北京医院。本标准主要起草人：吴健民、王传新、郝晓柯、吕时铭、胡晓波、杨振华。WS/T459—2018II引言自20世纪60年代，甲胎蛋白（AFP）及癌胚抗原（CEA）被发现并应用于临床检验后，肿瘤标志物的概念已被医学界普遍接受，并受到全世界医学领域科学家们广泛重视和研究。目前已知的肿瘤标志物达上百种，广大临床医务工作者需要有指导医疗实践的文件，以适应目前临床检测的需要，为此制定“常用血清肿瘤标志物检测的临床应用和质量管理”。WS/T459—20181常用血清肿瘤标志物检测的临床应用和质量管理1范围本标准规定了常用血清肿瘤标志物检测的临床应用和质量管理要求。本标准适用于临床实验室以及研制和生产肿瘤标志物试剂的单位。2规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。GB/T20470临床实验室室间质量评价要求WS/T414室间质量评价结果应用指南WS/T420临床实验室对商品定量试剂盒分析性能的验证WS/T460前列腺特异性抗原检测前列腺癌临床应用WS/T492临床检验定量测定项目精密度与正确度性能验证3术语和定义下列术语和定义适用于本文件3.1肿瘤标志物tumormarker；TM在恶性肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身所产生的或是由机体对肿瘤细胞反应而异常产生和（或）升高的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等，存在于患者的血液、体液、细胞或组织中，可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法进行测定，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、复发监测以及预后评估具有一定的价值。3.2糖类抗原carbohydrateantigen；CA利用杂交瘤技术研制出的单克隆抗体所识别的肿瘤特异性大分子糖蛋白类抗原，可分为两大类，即高分子粘蛋白类肿瘤标志物（如CA125、CA15-3、CA27-29，CA549等）和血型类抗原肿瘤标志物（如CA19-9、CA50、CA72-4等）。4常用血清肿瘤标志物的临床应用本文件主要包括甲胎蛋白，癌胚抗原，神经元特异性烯醇化酶，鳞状细胞癌抗原，细胞角蛋白19片段，胃泌素释放肽前体，糖类抗原125，糖类抗原15-3和糖类抗原19-9在内的9个肿瘤标志物。WS/T459—201824.1甲胎蛋白（α-fetoprotein；AFP）胎儿发育早期由肝脏和卵黄囊合成的一种由591个氨基酸组成的糖蛋白，电泳时位于白蛋白和α1球蛋白之间。新生儿时期AFP很高，到1岁时降至10µg/L～20µg/L，在成人血清中AFP的含量很低。当肝细胞发生恶性变时，AFP含量明显升高，是临床上辅助诊断原发性肝癌的重要指标。4.1.1参考区间血清AFP检测的参考区间可因方法、仪器、试剂不同而有不同，因此，各实验室应根据试剂说明书和临床实践建立自己的参考区间。4.1.2筛查血清AFP联合肝脏超声检查可作为原发性肝癌高危人群的筛查。高危人群以乙型肝炎病毒（HBV）和（或）丙型肝炎病毒（HCV）感染者、长期酗酒者以及有原发性肝癌家族史者为主，筛查年龄男性≥40岁，女性≥50岁开始，宜每隔6个月检查一次。4.1.3辅助诊断4.1.3.1血清AFP是临床上辅助诊断原发性肝癌（简称肝癌）最常用的肿瘤标志物。对于血清AFP≥400μg/L超过1个月，或≥200μg/L持续2个月，在排除妊娠、活动性肝病和生殖系胚胎源性肿瘤后，应高度怀疑肝癌，需做B超检查，必要时做CT/MRI和活组织检查等以明确诊断。血清AFP对肝癌诊断的阳性率一般为70%左右，尚有约30%的肝癌患者AFP检测阴性，因此，不能仅靠AFP来诊断肝癌。4.1.3.2血清AFP升高也可见于生殖系胚胎源性肿瘤，如睾丸非精原细胞瘤、卵黄囊瘤、恶性畸胎瘤等。还可见于其他恶性肿瘤，如胃癌，结直肠癌等。4.1.3.3急、慢性肝炎、肝硬化患者血清中AFP可出现不同程度的升高，多在20～200µg/L之间，一般在2个月内随病情的好转而逐渐下降。4.1.3.4妇女妊娠3个月后血清AFP可见升高，主要来源于胎儿。孕妇血清中AFP异常升高，可见于胎儿神经管缺损、脊柱裂、无脑儿等。AFP可由开放的神经管进入羊水而导致其在羊水中含量异常升高。孕妇血清中AFP异常降低，提示胎儿有Down's综合征的风险。因此，孕妇血清和羊水中AFP浓度监测可用于胎儿神经管缺损和Down's综合征的产前辅助诊断。4.1.4预后评估血清AFP是判断原发性肝癌预后的重要标志物，高浓度的血清AFP，提示预后不良。4.1.5疗效和复发监测4.1.5.1血清AFP测定有助于监测肝癌患者对治疗的反应。肝癌手术后，血清AFP浓度下降到参考区间内，表示手术有效；若血清AFP仅有部分下降，表示手术不彻底或已有转移病灶。4.1.5.2血清AFP可用于肝癌手术切除后或肝癌患者肝脏移植后的随访和复发监测，手术后2年内，宜每3个月检测一次，3～5年内每6个月检测一次。4.2癌胚抗原（carcinoembryonicantigen；CEA）一种结构复杂的酸性糖蛋白，主要存在于成人癌组织以及胎儿的胃肠管组织中，是一种较广谱的肿瘤标志物。WS/T459—201834.2.1参考区间血清CEA检测的参考区间可因方法、仪器、试剂不同而有不同，因此各实验室应根据试剂说明书和临床实践建立自己的参考区间。4.2.2筛查血清CEA一般不用于无症状人群的肿瘤筛查。4.2.3辅助诊断4.2.3.1血清CEA是一种较为广谱的肿瘤标志物。临床上可用于结肠癌、直肠癌、肺癌、乳腺癌、食道癌、胰腺癌、胃癌、转移性肝癌等常见肿瘤的辅助诊断。其他恶性肿瘤如甲状腺髓样癌、胆管癌、泌尿系恶性肿瘤等也有不同程度的阳性率。4.2.3.2妊娠、结肠炎、结肠息肉、肠道憩室炎、胰腺炎、肝硬化、肝炎、肺部良性疾病和心血管疾病等，血清CEA也可有不同程度的升高，但阳性的百分率较低。4.2.4预后评估血清CEA水平是判断肿瘤预后的因素之一，血清CEA持续升高，提示预后不良。4.2.5疗效和复发监测4.2.5.1治疗前有CEA升高者，若手术、化疗、靶向治疗或者免疫治疗等有效，血清CEA浓度下降到参考区间内；若治疗后血清CEA仅有部分下降或不下降，表示治疗效果不佳。4.2.5.2血清CEA可用于肿瘤治疗后的随访和复发监测，一般在治疗后2年内，宜每3个月检测一次，3～5年内每6个月检测一次。4.3神经元特异性烯醇化酶（neuronspecificenolase；NSE）烯醇化酶根据α，β，γ三个亚基的组分不同，可分为αα，ββ，γγ，αβ和αγ五种二聚体同功酶。γ亚基主要存在于神经组织，γγ同功酶属神经元和神经内分泌细胞特有，故命名为神经元特异性烯醇化酶。NSE是一种酸性蛋白酶，参与糖酵解代谢过程。肿瘤组织糖酵解作用加强，细胞增殖周期加快，细胞内的NSE释放进入血液增多。起源于神经内分泌组织的肿瘤如神经母细胞瘤和小细胞肺癌(SCLC)，血清NSE升高。4.3.1参考区间血清NSE检测的参考区间可因方法、仪器、试剂不同而有不同，各实验室应根据试剂说明书和自己的临床实践建立自己的参考区间。4.3.2筛查血清NSE一般不用于肺癌的筛查。4.3.3辅助诊断4.3.3.1血清NSE是小细胞肺癌（SCLC）首选标志物之一。小细胞肺癌患者NSE水平明显高于肺腺癌、肺鳞癌、大细胞肺癌等非小细胞肺癌（NSCLC），具有辅助诊断价值。并可用于小细胞肺癌与非小细胞肺癌的鉴别诊断。WS/T459—201844.3.3.2血清NSE也是神经母细胞瘤的肿瘤标志物，患者明显升高，而肾母细胞瘤（Wilms瘤）患者较少升高，因此，可用于神经母细胞瘤与Wilms瘤的鉴别诊断。4.3.3.3血清NSE升高还常见于神经内分泌细胞肿瘤，如嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤、视网膜母细胞瘤等。4.3.3.4血清NSE在某些神经系统疾病和肺部疾病，如脑膜炎、肺炎等也可见升高，但阳性的百分率较低。4.3.4预后评估血清NSE是小细胞肺癌和神经母细胞瘤的重要预后评估指标。血清NSE持续升高，提示预后不良。4.3.5疗效和复发监测4.3.5.1血清NSE水平可反映小细胞肺癌化疗的应答情况，在化疗后24h至72h可发生NSE的暂时性升高（肿瘤的消散现象）。化疗应答良好的患者血清NSE水平会在第一个疗程结束后迅速下降。患者NSE水平的持续升高或暂时性下降均提示治疗效果不佳。4.3.5.2血清NSE可用于小细胞肺癌的随访和复发监测。一般在治疗后2年内，宜每3个月检测一次，3～5年内每6个月检测一次。4.4鳞状细胞癌抗原（squamouscellcarcinomaantigen；SCCorSCCA）从子宫颈鳞状细胞癌组织中分离出来的肿瘤相关抗原TA-4的亚单位，存在于子宫颈、肺、食道、头颈部等鳞状细胞癌的胞浆内，是一种检测鳞状细胞癌的肿瘤标志物，特异度较高，但灵敏度较低。4.4.1参考区间血清SCC检测的参考区间可因方法、仪器、试剂不同而有不同，各实验室应根据试剂说明书和临床实践建立自己的参考区间。4.4.2筛查血清SCC一般不用于宫颈鳞状细胞癌和肺鳞状细胞癌的筛查。4.4.3辅助诊断4.4.3.1血清SCC是一个主要用于辅助诊断鳞状细胞癌的肿瘤标志物，在宫颈鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌患者的血清中会有升高，其浓度随病情的加重而增高。4.4.3.2血清SCC在其他恶性肿瘤，如头颈部上皮细胞癌、食管癌、鼻咽癌、皮肤癌等也有不同程度的阳性率。4.4.3.3血清SCC在某些良性疾病，如肝炎、肝硬化、肺炎、肺结核、银屑病、湿疹、肾功能衰竭等，也可有不同程度的升高，但阳性的百分率较低。4.4.4预后评估一般认为血清SCC升高是宫颈鳞状细胞癌和肺鳞状细胞癌预后不良的危险因素，但目前并不推荐SCC常规应用于宫颈鳞状细胞癌和肺鳞状细胞癌的预后判断。WS/T459—201854.4.5疗效和复发监测4.4.5.1血清SCC升高与宫颈鳞状细胞癌淋巴结转移有关，可用于宫颈鳞状细胞癌个性化治疗方案的制定，但目前并不作为常规应用。4.4.5.2血清SCC浓度与宫颈鳞状细胞癌的分期、肿瘤大小、肿瘤术后是否有残留、肿瘤复发和进展等相关，因此可用于宫颈癌的疗效评估、随访和复发监测。4.4.5.3血清SCC对肺鳞状细胞癌疗效监测有一定价值。4.5细胞角蛋白19片段（cytokeratinfragment19；CYFRA21-1）细胞角蛋白是上皮细胞的结构蛋白质，遍及人类上皮细胞，目前已发现20种不同的细胞角蛋白。借助2种单克隆抗体KS19.1和BM19.21，可检测到细胞角蛋白19(CK19)的一个可溶性片段，称为CYFRA21-1，存在于肺癌、食管癌等上皮起源的肿瘤细胞中，是检测非小细胞肺癌（NSCLC）较灵敏的标志物。4.5.1参考区间血清CYFRA21-1检测的参考区间可因方法、仪器、试剂不同而有不同，各实验室应根据试剂说明书和自己的临床实践建立自己的参考区间。4.5.2筛查血清CYFRA21-1一般不用于肺癌的筛查。4.5.3辅助诊断4.5.3.1血清CYFRA21-1是非小细胞肺癌的首选标志物之一，特别是鳞状细胞癌，具有辅助诊断价值。4.5.3.2血清CYFRA21-1在其他恶性肿瘤，如膀胱癌、食管癌、鼻咽癌、卵巢癌和子宫颈癌等，也有不同程度的阳性率。4.5.3.