侵袭性真菌感染诊断治疗策略

侵袭性真菌感染诊断治疗策略广西医科大学第一附属医院赖永榕－念珠菌的流行病学、高危因素及治疗内容提要一项关于真菌感染的全国监测研究：念珠菌属是最常见的分离菌株光滑念珠菌16%白念珠菌54%近平滑念珠菌15%热带念珠菌8%克柔念珠菌2%其他念珠菌5%摘自PfallerMAetalandTheSENTRYParticipantGroupAntimicrobAgentsChemother2000;44:747-751.*.TortoranoAMetal.JHospInfect.2002;51(4):297-304.血管内插管和使用广谱抗生素是最重要的高危因素*45%28%15%89%88%56%0%20%40%60%80%100%血管内插管使用广谱抗生素外科手术重症监护实体肿瘤激素治疗念珠菌血症的高危因素念珠菌血症的发病率(%)AML诱导化疗中念珠菌感染的危险因素化疗(大剂量ARA-C/蒽环类药物)粘膜损害广谱抗生素的使用念珠菌定植FluckigerUetal.SwissMedWkly.2006;136:447-463.念珠菌血症转移进入血液宿主因素严重中性粒细胞减少患者易发生侵袭性真菌感染30％(25/82)70％(57/82)无严重中性粒细胞减少者有严重中性粒细胞减少者ChamilosG,etal.Haematological.2006;91:986-989一项对美国得克萨斯大学三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示**1999-2003年的尸检结果显示其他(24/33)真菌感染(8/33)曲霉感染(7/8)念珠菌感染(1/8)一项长期接受大剂量皮质激素治疗并发生肺侵润患者肺部真菌感染的研究结果显示*AgustiC,etal.MedMycol.2006;44:s207-s211.宿主因素应用大剂量皮质激素易导致肺部真菌感染*8例患者最后确诊真菌性肺炎，其中7例为曲霉感染.7.9%Incidence(239/3012)4.4%Incidence(134/3012)在AML患者中IFI的发生率和生前得到确诊的IFI的死亡率1999年至2003年，意大利的18个血液病中心作了一项回顾性研究,包括3012例AML患者。IFI总体发生率为12.3%,其中7.9%为真菌感染，4.4%为酵母菌感染。IFI总体死亡率为36.8%。EORTC/MSG（欧洲肿瘤研究与治疗中心/Mycoses研究组）提出了客观IFI诊断标准。这个标准非常严格，仅包括组织学和微生物学确证的病例。真菌酵母菌PaganoLetal.Haematologica.2006;91:1068-1075.*EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer/MycosesStudyGroup.35.5%AttributableMortality(44/124)38%AttributableMortality(80/213)生前确诊25%(79/314)尸检确诊75%(235/314)血液系统肿瘤患者尸检确诊IFI的发生率1989年到2003年，在MDAnderson肿瘤中心，1017位血液系统肿瘤患者行尸体解剖EORTC/MSG标准用于诊断IFI*在接受尸检的血液系统恶性肿瘤患者中，IFI发生率=31%(314/1017)大部分IFI发生在白血病患者，其中78%发生于肿瘤活跃阶段以上诊断IFI的病例中，仅有25％在生前得到确诊EORTC/MSG,EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer/MycosesStudyGroup.*AsciogluSetal.ClinInfectDis.2002;34:7-14.ChamilosGetal.Haematologica.2006;91:986-989.IFI发生率31%(314/1017)生前Chamilos20062大部分IFIs通过尸检才得到确诊*IncidenceofmouldsandyeastsinAMLpatients(7.9%duetomoulds).†PrevalenceofinvasivemouldsandCandida(22%duetomoulds).1.PaganoLetal.Haematologica.2006;91:1068-1075.2.ChamilosGetal.Haematologica.2006;91:986-989.死后尸检33%†12.3%*Pagano20061只有1/4在生前确诊如何能更好的在患者生前确诊IFI呢？IFIs在患者生前的诊断率远远低于其实际发生率。0%20%40%60%80%100%微生物学检测呼吸道分泌物检测结果有助于早期诊断侵袭性真菌感染PerfectJR.etal.ClinInfectiousDiseases.2001;33:1824-183364%64%50%28%20%17%25/3939/6153/1064/1478/38121/124血液肿瘤侵袭性曲霉危险度(%)一项来自24个医学中心的研究结果**81%的标本来源于呼吸道分泌物(主要为痰液及支气管肺泡灌洗液)异基因骨髓移植中性粒细胞减少症自体骨髓移植皮质激素使用实体器官移植早期CT检查对提高真菌感染治疗满意率具有极大帮助0%20%40%60%治疗满意率(％)54％31％51/9530/98CT结果阳性(有晕轮征或新月征)但无真菌学证据诊断仅基于真菌学证据回顾性比较最近一项肺曲霉病治疗的前瞻性对照研究结果GreeneR,etal.ECCMID.2003.23%71%46%11%4%0%20%40%60%80%100%0-2Hr2-6Hr6-12Hr12HrPatientSurvival(%)KumarA.etal.UniversityofManitoba2006经验性抗真菌治疗念珠菌相关的败血症休克治疗开始时间和生存ARTEMISDisk全球研究概述研究内容：采用CLSI平板扩散法持续监测氟康唑/伏立康唑对临床分离出酵母菌的敏感率研究期限：1997年-2005年12月参加单位：全球40个国家134个研究中心－2005年33个国家83个研究中心－我国4个城市5个研究中心分离菌株：共计205,441株酵母菌－2005年共计29,612株酵母菌白色念珠菌在临床分离的酵母菌中占59.4%22.Dataonfile.ARTEMISDiskGlobalAntifungalSurveillanceStudy(SummaryReportChina)2005.全球ARTEMISDisk研究*中国分报告结果显示21999-2005年临床分离念珠菌及其它酵母菌菌种分布59.462.154.260.146.754.361.10%20%40%60%80%100%1999200020012002200320042005其它酵母菌近平滑念珠菌热带念珠菌光滑念珠菌白色念珠菌分离率(％)98.589.492.089.487.191.494.4(年)*研究测定标准采用CLSI纸片扩散法。白色念珠菌是ICU、外科手术、实体肿瘤念珠菌血症患者最常见的致病真菌33.TortoranoMAetal.IntJAntimicrobAgents2006:359-366.4种临床最常见念珠菌在高危患者中的分布0%20%40%60%80%100%其它热带念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌白色念珠菌外科手术(n=933)重症监护(n=839)实体肿瘤(n=471)发病率(%)4种临床最常见念珠菌对氟康唑持续保持较低的耐药率全球ARTEMISDisk研究*中国分报告结果显示1998-2005年念珠菌对氟康唑的耐药率2.39.81.82.21.321.32.205101520253019981999200020012002200320042005白色念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌耐药率(％)2.Dataonfile.ARTEMISDiskGlobalAntifungalSurveillanceStudy(SummaryReportChina)2005.全球SENTRY真菌耐药监测报告(2003)4.ShawnAMetal.JofClinMicrobiol.2006:1782-1787•研究内容；采用NCCLSI/CLSI平板扩散法监测真菌对抗真菌药的药敏结果•研究期限：2003年•参加单位：美洲、欧洲和拉丁美洲•分离菌株：共计1548株菌株•1397株酵母菌•73株曲霉•53株新型隐球菌•25株其它真菌SENTRY实验表明康康唑可覆盖的念珠菌在临床真菌感染达到80%以上1.90%4.00%10.90%17.20%48.70%17.30%白念近平滑光滑热带克柔其他SENTRY真菌流行病学数据表明：•真菌感染念珠菌为主•念珠菌感染以白念为主！•氟康唑可覆盖的念珠菌属达到80%以上86.4%93.5%89.3%46.6%59.5%57.1%0%20%40%60%80%100%北美洲欧洲拉丁美洲氟康唑伊曲康唑敏感率(％)全球SENTRY念珠菌耐药监测报告(2003)显示4：念珠菌对氟康唑和依曲康唑的敏感率4.ShawnAMetal.JofClinMicrobiol.2006:1782-1787(n=882)(n=350)(n=312)常用抗真菌药物体外念珠菌敏感率(%)比较白色念珠菌97%(S)93(S)99(S)95(S)光滑念珠菌85-90%(SDD)50R92S-I95S-I近平滑念珠菌99%(S)4SDD99(S)95(S)热带念珠菌98%(S)58(S)99(S)95(S)克柔念珠菌5%R69R99S-I95S-I季也蒙念珠菌95%(S)?(S)95(S)?R葡萄牙念珠菌95%(S)?(S)95(S)?R菌种FluItrVoriAmBTheSANFORDGuidetoAntimicrobialtherapy200636:74侵袭性念珠菌病的治疗试验1994－2005年全球念珠菌荟萃实验70%64%50%56%41%65%79%65%58%69%35%71%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%疗效(治愈+好转)FLUdAMBFLUdAMB+5FCFLUdAMBFLUdAMB+FLUFLUITRVORdAMBFLU念珠菌感染的指南推荐用药IDSA念珠菌病实用治疗指南(2004年)推荐PappasPGetal.ClinInfectDis2004Jan15;38(2):161-189.中国卫生部抗生素原则抗真菌部分。氟康唑(大扶康)可作为治疗非中性粒细胞减少患者念珠菌血症的首选卫生部抗生素原则深部真菌感染病原治疗推荐用药建议治疗念珠菌感染，宜首选氟康唑--曲霉菌的流行病学、高危因素及治疗侵袭性曲霉病死亡率逐年上升1980-1997年美国侵袭性真菌感染的死亡率88.McNeilMMetal.ClinInfectDis.2001；33：641-647.19811986199119960.00.60.40.2每100,000人群的死亡率曲霉菌其它真菌念珠菌1941例侵袭性曲霉病患者的粗计死亡率958%(1118/1941)87%(247/285)49%(142/288)60%(97/161)88%(74/84)基础疾病感染部位总计骨髓移植白血病/淋巴瘤肺/弥散性CNS/播散性90705030200104060809.LinSJetal.ClinInfectDis.2001；32：358-366.曲霉病已成为真菌感染的第1位死因56%19%6%6%5%8%0%10%20%30%40%50%60%单纯肺部多器官受累中枢神经系统局部皮肤鼻窦其它肺部是侵袭性曲霉病的主要感染部位侵袭性曲霉菌感染部位调查结果33.PattersonTFetal.Medicine.2000；79：250-260.肺部曲霉菌治疗病灶形成时间对临床疗效的影响(早vs.晚)GreeneRetal.ECMID200352.4%29.1%6