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低分子肝素在产科相关疾病中的应用南方医科大学南方医院妇产科王志坚教授2主要内容：1、抗凝治疗的适应症2、抗凝治疗药物的种类3、抗凝治疗的监测4、妊娠期和产褥期抗凝治疗的安全性5、抗凝治疗在产科疾病中的具体应用产科抗凝治疗3正常妊娠妇女血液循环凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ血小板无变化凝血因子ⅩⅠ、ⅩⅡPT、APTT轻度缩短纤维蛋白原增加50%红细胞沉降率增快纤维蛋白溶解时间明显延长血液处于高凝状态，具血栓形成倾向妊娠期血液高凝-生理性因素妊娠期血液高凝-病理性因素•因子ⅤLeiden（FVL）突变•凝血酶原G20210A突变•遗传性抗凝血酶缺乏症•遗传性蛋白C或S缺乏症•异常纤维蛋白原血症•高同型半胱氨酸血症•病理性：高血压、糖尿病、肾病•产科高危：子痫前期、子痫、妊娠剧吐、羊水过少、FGR•免疫性：抗磷脂综合征、SLE•医源性：OHSS、IVF-ET等遗传性因素获得性因素WilliamsObstetics.23rded.NewYork;McGraw-Hill20102021/4/23。。。。。。。。产科高凝可能引起……6产科领域的抗凝治疗应用越来越受到重视.产科抗凝治疗已受到重视2004年美国妇产科学会将抗凝治疗作为重点提出我国“十五”攻关课题之一就是抗凝治疗在妊娠期高血压疾病的前瞻性、对照性研究。7一、产科抗凝治疗的适应症1、遗传性血栓形成高危因素者（血浆C蛋白S蛋白及抗凝血酶Ⅲ蛋白缺乏、FVL变异等)2、有血栓栓塞病史者3、妊娠合并心脏病患者(如心脏换瓣术后、风湿性心脏病、二尖瓣病变伴心房颤动者等)非产科类8抗凝治疗的适应症1、产科合并症或并发症：（如妊娠期高血压疾病、妊娠合并子宫肌瘤红色变性、妊娠期胎盘功能低下、FGR、ICP、妊娠期脂肪肝、妊娠合并SLE等）2、不良妊娠史、凝血检查异常者3、剖宫产术后静脉栓塞症者4、产科DIC抢救（如胎盘早剥、羊水栓塞、重症肝炎）5、其他：如OHSS等产科类9（二）肝素分子量FDA认证抗凝机制优缺点普通肝素（unfractionatedheparin，UFH）10~56kuC类药对凝血酶和凝血活性因子Xa有抑制作用缺：①剂量较难掌握，过量可引起自发性出血；②长期应用可发生骨质疏松和脱发皮疹、药热等低分子肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）3~10kuB类药通过戊糖序列与抗凝血酶结合，激活抗凝血酶而产生抗凝作用优：①不通过胎盘，目前没有胎儿致畸和出血风险的证据②无需药物监测，半衰期长，无出血副反应，口服易吸收等第九版美国胸科医师协会制定的溶栓与抗栓指南建议(ACCP9)妊娠期，推荐LMWH而非UFH预防和治疗VTE10妊娠期常用抗凝剂的特点对比KoppSL，HorlockerTT．Anticoagulationinpregnancyandneuraxialblocks．AnesthesiolClin，2008，26：I-22．CC11肝素治疗的监测①肝素：APTT（主要反映内源性凝血途径）。为正常值的1.5~2.0倍；凝血酶原活动度（PTA）在35%~50%之间；②LMWH：应使D-二聚体（D-D）水平维持于0.3~0.5mg/L之间，当D-D低于0.3mg/L即停药；监测内容：12抗凝治疗的监测最初治疗阶段（每日或隔日监测1次）规律治疗阶段（每周监测1次）稳定维持阶段（每2~4周监测1次）监测最长间歇（每3月监测1次）监测周期13肝素抗凝治疗的监测APTT超过正常值的2.5倍或PTA25％抗凝不足APTT低于正常值的1.5倍或PTA60％抗凝过度注意有无出血倾向，如鼻衄、牙龈出血、尿血，腹内出血表现为腹痛，颅内出血表现为昏迷等。如有出血征象，即使凝血参数在适当范围，也提示抗凝过度。注意!14肝素并发症肝素诱导的血小板减少症出血骨折15症状常于应用肝素5d后出现，迟发性血小板减少是其首要表现，局部皮损表现为痛性红斑或皮肤坏死，严重者将并发急性全身性反应。在肝素治疗过程中经常监测血小板计数是最重要的预防措施，若PLT50×109/L，则应立即停药。肝素诱导的血小板减少症16严重出血，立即停止抗凝治疗，使用特殊对抗剂，危重病例应使用新鲜冰冻血浆或凝血因子浓缩剂以补充凝血因子抗凝治疗，分娩时以不引起过度失血为目的。应用肝素75mg/d治疗12~20周以上，可引起钙盐消耗，引起症状性脊柱骨折、骨质疏松症等，故在肝素治疗中应注意补钙。出血骨折2021/4/23三、妊娠期及产褥期抗凝治疗的安全性美国胸科医师协会（ACCP）2012年制定的血栓治疗和预防指南（第九版ACCP9），对妊娠期及产后静脉血栓和血栓形成倾向的预防和治疗以及抗血栓药物应用管理做了相关推荐。2021/4/23妊娠期抗凝药物推荐1、妊娠期考虑母体的药物推荐妊娠期，推荐LMWH而非UFH预防和治疗VTE（1B级）2、妊娠期考虑胎儿的药物推荐正在抗凝治疗的VTE女性若怀孕，前3个月、孕晚期和分娩前推荐用LMWH而非UFH（1A级）。长期VKA治疗并预备妊娠者，推荐经常行妊娠试验，确认妊娠则改LMWH，而非预备怀孕时换用LMWH（2C级）妊娠女性，如果对肝素严重过敏且不能使用LMWH，建议限制使用磺达肝素及非肠道的凝血酶抑制剂（2C级）妊娠女性，避免使用口服凝血酶抑制剂（达比加群）和因子Ⅹa抑制剂（利伐沙班，阿哌沙班）（1C级）2021/4/23哺乳期抗凝药物推荐哺乳期妇女抗凝治疗的药物选择正在使用华法林、醋硝香豆醇或UFH的哺乳期女性，若母乳喂养，可以继续使用（1A级）正在使用LMWH、达那肝素或重组水蛭素的哺乳期女性，若母乳喂养，推荐继续使用（1B级）母乳喂养的女性，不推荐用磺达肝素（2C级）母乳喂养的女性，不推荐用达比加群、利伐沙班，阿哌沙班（1C级）哺乳期女性预防性使用小剂量阿司匹林者，推荐继续使用（2C级）20抗磷脂抗体综合征妊娠期高血压疾病妊娠合并子宫肌瘤变性妊娠合并胆汁淤积症FGR及羊水过少卵巢过度刺激综合症等四、肝素治疗在产科疾病中的具体应用心脏瓣膜置换术后妊娠的抗凝治疗二、三、产科并发症一、妊娠期及产后血栓性疾病的治疗21（一）妊娠期血栓性疾病血液高凝血流缓慢内皮受损生理性高凝病理性高凝血栓性疾病抗凝治疗围生期栓塞性疾病主要类型主要类型：•下肢深静脉血栓形成（Deepveinthrombosis）•肺动脉栓塞（Pulmonaryembolism）•颅内静脉血栓形成（Cerebralvenousthrombosis）围产期VTE获得性高危因素•年龄≥35岁•吸烟、肥胖/孕期体重增长超过15Kg•血栓病史及栓塞家族史•长途跋涉或经济舱•孕前6月内曾口服避孕药•卧床时间大于3天•妊娠合并糖尿病•妊娠合并系统性红斑狼疮•妊娠合并心衰、呼衰•妊娠合并肾功能不全•妊娠合并慢性消耗性疾病•产后雌激素退乳•死胎及死产史•产前子痫及子痫•妊娠合并症(前置胎盘、胎盘早剥)•胎儿宫内生长受限•重复流产史•多胎妊娠、多产•产褥期、产褥感染•产后出血、输血•剖宫产或阴道手术助产•子宫破裂•产后应用止血药•妊娠脂质代谢异常-Venousthromboembolicdiseaseandpregnancy.NEnglJMed359(19):2025,2008产科血栓预防-产前评估和管理•单一VTE史+易栓症或家族史•原因不明的/雌激素相关的既往复发性VTE（1）•单一VTE病史（不伴家族史或易栓症）•易栓症+无VTE史•内科合并症(如：心肺疾病、SLE、肿瘤、炎症性疾病、肾病综合症、镰状细胞性贫血、吸毒者)•外科手术(如：阑尾切除术)3个危险因素低危加强活动和避免脱水•年龄35岁•肥胖（BMI30kg/m2）•产次≥3•吸烟•总静脉曲张•当前的系统性感染•制动(如：截瘫、耻骨联合功能障碍）•长途旅行•子痫前期•脱水/剧吐/OHSS•多胎妊娠或者辅助生殖治疗≥3个危险因素住院患者，≥2个危险因素中危考虑产前预防性应用LMWH寻找可信任的妊娠期血栓专家/团队的建议高危需要产前预防性应用LMWH求助于可信任的妊娠期血栓专家/团队的建议-RCOG(Green-top37a)在预约就诊时评估，如果入院则重新评估ACCP9既往VTE史+需要产前LMWH的患者•急诊剖宫产•无症状的易栓症（遗传性或获得性）•BMI40kg/m2•住院时间延长•合并症(如：心肺疾病、SLE、肿瘤、炎症性疾病、肾病综合症、镰状细胞性贫血、吸毒者)2个危险因素低危加强活动和避免脱水•年龄35岁•肥胖（BMI30kg/m2）•产次≥3•吸烟•选择性剖宫产•产褥期的任何外科手术•总静脉曲张•当前的系统性感染•制动(如：截瘫、耻骨联合功能障碍）•长途旅行•子痫前期•中位产钳术•滞产（24小时）•产后出血＞1L或输血≥2个危险因素中危产后至少7天预防性LMWH注意：如危险因素持续存在或3个，考虑延长LMWH的血栓预防治疗。高危产后至少6周预防性LMWH产科血栓预防-产后评估和管理-RCOG(Green-top37a)在产房评估ACCP92021/4/23ACCP9遗传性血液高凝妊娠女性的VTE预防•FVL或凝血酶20210A突变，有VTE家族史，无个人史，产前和产后均需使用预防剂量或中等剂量LMWH，目标INR2.0~3.0（2B级）•FVL或凝血酶20210A突变，无VTE家族史和个人史，产前临床警惕，产后采用预防剂量或中等剂量LMWH治疗，目标INR2.0~3.0（2B级）•有其他血栓形成倾向，有VTE家族史，无个人史，产前临床警惕，产后用预防剂量或者中等剂量LMWH；非蛋白C或S缺乏者，采用肝素治疗，目标INR2.0~3.0(2C级）•有其他血栓形成倾向，无VTE个人和家族史，推荐产前及产后的临床警惕而非药物预防（2C级）低分子肝素的剂量分类•预防性LMWH：达肝素5000U皮下注射,q24h；亭扎肝素4500U皮下注射,q24h；依诺肝素40mg皮下注射,q24h（不同体重，剂量需做调整）•中等剂量LMWH：例如：达肝素5000U皮下注射,q12h或依诺肝素40mg皮下注射,q12h。•调整剂量LMWH：根据体重调整，给予全剂量LMWH，1/日或2/日（例如：达肝素200U/Kg或亭扎肝素175U/Kg1/日，或达肝素100U/Kg2/日或依诺肝素1mg/Kg2/日）体重依诺肝素（克赛）Enoxaparin达肝素钠（法安明）Dalteparin亭扎肝素Tinzaparin(75u/kg/day)50kg20mg，qd2500units，qd3500units，qd50–90kg40mg，qd5000units，qd4500units，qd91–130kg60mg，qd*7500units，qd*7000units，qd*131–170kg80mg，qd*10000units，qd*9000units，qd*170kg0.6mg/kg/day*75units/kg/day*75units/kg/day*高预防剂量（体重50-90kg）40mg，q12h5000units，q12h4500units，q12h中等剂量40mg，q12h5000units，q12h4500units，q12h治疗剂量（调整剂量）产前1mg/kg/q12h；产后1.5mg/kg/daily产后100units/kg/q12h或200units/kg/daily（产前和产后）175u/kg/dailyRCOG推荐的LMWH的静脉血栓预防和治疗剂量：-RCOG.ReducingtheRiskofThrombosisandEmbolismduringPregnancyandthePuerperium(Green-top37a).2009.注：*可平分为两次剂量。妊娠期血栓治疗1、血栓急性期治疗（1）制动：患肢抬高，避免活动，防止血栓脱落。2周后炎症消退可下床活动。（2）抗凝：是DVT的基本治疗，可抑制血栓蔓延、有利于血栓自溶和血管再通。但单纯抗凝不能有效消除血栓、降低血栓后综合症（PTS：下肢肿胀、疼痛，色素沉着、湿疹、