药物化学-局部麻醉药

第三章外周神经系统药物第五节局部麻醉药北京大学药学院药物化学系徐萍局部麻醉药LocalAnesthetics酯类局部麻醉药：盐酸普鲁卡因酰胺类局部麻醉药：盐酸利多卡因其他类局部麻醉药：盐酸达克罗宁局部麻醉药的结构与作用局部麻醉药LocalAnesthetics定义局部麻醉药是指当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物结构分类酯类，酰胺类，氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯类，脒类等发展过程体现了剖析活性天然产物分子结构，通过结构简化、作用优化、类型衍化，进行药物化学研究的思路酯类局部麻醉药酯类局麻药具有共同的基本结构，即构成酯的两部分分别是芳香酸和胺基醇。以盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride）为其代表药物。Procaine是对天然生物碱可卡因（Cocaine）进行结构改造获得的H2NOONCocaineNOOOOHProcaineProcaine的发现从Cocaine到Procaine苯甲酸酯占有重要地位甲氧羰基并非活性所必须的基团莨菪烷双环结构并不是必须的氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用氨代烷基侧链的重要性Procaine的发现•苯甲酸酯占有重要地位NOOOOHCocaineNOOHOHHEcgonineHOO++CH3OHProcaine的发现•甲氧羰基并非活性所必须的基团NOOHTropacocaineProcaine的发现•莨菪烷双环结构并不是必须的HNOONOOOO-优卡因-Eucaine-优卡因-EucaineProcaine的发现氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用氨代烷基侧链的重要性A(Cocaine)NH2OOBenzocaineNOOHOOOrthoformnewOrthocaineOOHOH2NOOH2NHO盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochloride4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐（2-（Diethylamino）ethylp-aminobenzoatemonohydrochloride），又名盐酸奴佛卡因（Novocainehydrochloride）.HClH2NOON盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochlorideH2NOONH2NOON.HCl2.HCl1.Fe,HClO2NO2NOHONa2Cr2O7H2SO4HOCH2CH2N(C2H5)2C6H4(CH3)2盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochlorideProcaine含芳伯氨基，显芳香第一胺类反应在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料。Procaine芳伯氨基的氧化是其变色的原因。其氧化受pH和温度的影响。酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化。温度高，氧化增多。紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧化变色。盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochlorideProcaine化学结构中含有酯基，水解后麻醉作用消失。Procaine在体内的代谢过程也主要为水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇酸、碱和体内酯酶均能促使其水解。在碱性溶液中比酸性溶液中更易水解。盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochloride对Procaine的易水解、易氧化性加以改善，增强并延长其局麻作用苯环上取代基变化：空间障碍和电性因素的综合效应酯键变化：换以对水解作用较稳定的功能基，产生了酰胺类，氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯类，脒类等多种结构类型的局麻药氨烷基侧链变化：主要为空间效应酰胺类局部麻醉药在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键连结一个含氮侧链。用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。Lidocaine的发现源于人们对生物碱芦竹碱（gramine）的化学结构研究。盐酸利多卡因LidocaineHydrochlorideN-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物（2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamidehydrochloridemonohydrate）用作局部麻醉药。还静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏，是治疗室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的首选药物。还可用于顽固性癫痫、功能性眩晕症以及各种疼痛的治疗。HNNO·HCl·H2OLidocaine的代谢途径HNCH3OCH3NCH3CH3HNCH3OCH3NCH3HHNCH3OCH3NH2NH2CH3CH3NH2CH3OOHHONH2CH3CH3HON-去烷基化氧化水解HNCH3OCH3NCH3CH3HOHNCH3OCH3NCH3HHO结合物结合物结合物结合物利多卡因水解N-去烷基化氧化氧化氧化Lidocaine的合成HNO3,H2SO4HNNO·HCl·H2OHNNOFe,HClHN(C2H5)2PhHHClCH3COCH3ClCH2COClHAc,NaAcHNOClNH2NO2氨基酮类局部麻醉药ONO·HClONO盐酸达克罗宁DyclonineHydrochloride法立卡因Falicaine氨基醚类局部麻醉药OOON普莫卡因Pramocaine奎尼卡因QuinisocaineNON氨基甲酸酯类局部麻醉药NNHOOOOHN地哌冬Diperodon卡比佐卡因CarbizocaineNNHOOO脒类局部麻醉药非那卡因PhenacaineNONHO局部麻醉药的结构与作用局麻药通常含有如下基本结构，包括三个部分：①亲脂性芳香环；②中间连接功能基；③亲水性胺基。亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶性。亲水性胺基部分通常为叔胺结构（因其刺激性较轻），既保证药物分子具有一定水溶性以利转运，也提供了与Na+通道受点部位结合的结构基础。局部麻醉药通过稳定神经细胞膜上钠离子通道，降低神经细胞兴奋性，从而阻断神经冲动传导。局麻药的解离与其作用细胞外液细胞膜细胞内液非离子型游离碱穿透细胞膜进入细胞离子型共轭酸不能进入通道与受体结合离子型共轭酸与受体结合阻断钠离子通道RN(R')2+H+RN+H(R')2RN(R')2+H+RN+H(R')2RN+H(R')2局麻药与受体结合作用及芳环取代基的影响COOCH2CH2NHCH2CH3CH2CH3R范德华力永久偶极-偶极吸引电性吸引范德华力范德华力受体表面ROCOO..给电子取代基使羰基极化加强吸电子取代基使羰基极化减弱O2NCOO丁卡因和酰胺类可形成两性离子..ONCH3ONHH3CCH3HNCH3CH3NCH3OCH3HNCH3CH3NCH3OCH3NHH3CONCH3OCH3非离子化型两性离子型非离子化型两性离子型..局部麻醉药的构效关系此部分决定药物稳定性，影响局麻药作用时间次序如下：亲水部分中间部分亲脂部分目前常用的局麻药亲水部分为仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。pKa一般在7.5~7.9，生理条件下为离子型邻对位给电子基取代有利于两性离子(*1)形成，活性增加；有吸电子基取代时活性下降在苯环与羰基之间插入如-CH2-，-O-等基团，破坏两性离子的形成，活性下降。若插入可共轭基团，如-CH=CH-等则活性保持。酰胺类也可形成两性离子型(*2)可为芳烃、芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大，影响作用强度为：通常以2~3个碳原子为最好R1YZNR2R3()nCOOCOSCONHCOCH2NHSO作用强度次序如下：COSCOOCOCH2CONH