槲皮素治疗肺间质纤维化作用机制研究进展-李珂珂

126第23卷第2期2021年2月辽宁中医药大学学报JOURNALOFLIAONINGUNIVERSITYOFTCMVol.23No.2Feb.，2021临床观察[J].辽宁中医药大学学报，2019，21(3)：155-157.[2]王进，秦明芳，周红海.寰枢关节半脱位的中医治疗进展[J].中国中医骨伤科杂志，2010，18(9)：69-70.[3]D'AddioSM，CHANJOHNGARYAN，KWOKPHILIPCHILIP.Constantsizevariabledensityaerosolparticlesbyultrasonicsprayfreezedrying[J].InternationalJournalofPharmaceutics，2012，427(2)：1157.[4]杨子明.寰枢关节是否存在半脱位及其相关问题[J].中华外科杂志，2006，44(20)：1369-1375.[5]谭明生，ATULGOEL，KUNIYOSHIABUMI，等.寰枢椎脱位中西医结合诊治指南（2019）[J].中国骨伤，2020，33(1)：27-38.[6]邵开超，查和萍，范志勇，等.寰枢关节错位所致颈性眩晕机制探讨[J].辽宁中医药大学学报，2014，16(1)：161-163.[7]常宝琴.经方中药治疗颈椎病3案浅析[J].医学食疗与健康，2020，18(5)：29-30.[8]程宏亮.针刺穴位诱导颈椎复位[J].中国针灸，1996，16(11)：58.[9]张素钊，袁军，薛维华，等.针刺加颈椎矫正配合桂枝加葛根汤治疗寰枢关节错位的临床研究[J].辽宁中医杂志，2019，46(3)：608-611.[10]管俊，崔瑛.桑寄生药理作用及临床应用研究进展[J].河北中医，2017，39(3)：460-463.[11]张蔷，高文远，满淑丽.黄芪中有效成分药理活性的研究进展[J].中国中药杂志，2012，37(21)：3203-3207.[12]卢大地.浅谈正骨调脊手法[J].中国民间疗法，2018，26(2)：27-30.[13]李倩，程浩，高扬，等.坐位颈椎旋转复位法联合推拿及牵引治疗寰枢关节半脱位源性眩晕的疗效观察[J].湖北中医杂志，2019，41(12)：46-49.[14]刘景昊，吕立江，谢云兴，等.吕立江教授治疗寰枢关节半脱位经验[J].浙江中医药大学学报，2017，41(11)：901-903.槲皮素治疗肺间质纤维化作用机制研究进展李珂珂1，葛春蕾1，张兴彩2（1.山东中医药大学，山东济南250014；2.山东中医药大学附属医院，山东济南250014）基金项目：国家自然科学基金（81641190）；山东省医药卫生科技发展计划项目（2015WS0139）；泰山学者岗位专项基金（ts201712096）作者简介：李珂珂（1994-），女，山东济南人，硕士研究生，研究方向：中医肺病专业研究。通讯作者：张兴彩（1974-），女，山东济南人，教授、主任医师，博士，研究方向：中医肺病专业研究。摘要：肺间质纤维化是一种慢性、进行性间质性肺疾病，以弥漫性肺泡炎及肺泡结构破坏为特征。肺纤维化病因复杂，发病机制尚不明确，尚未有明确、有效的治疗手段，为呼吸系统难治性疾病。槲皮素是自然界广泛存在的天然黄酮类化合物，具有多种生物活性。各项研究表明，槲皮素能够对抗肺间质纤维化的形成，有安全性高、价格低廉、简便易得等优点。该文旨在整理、归纳近年来槲皮素治疗肺纤维化作用机制，以期能够为肺纤维化的治疗提供资料。关键词：槲皮素；肺间质纤维化；作用机制；氧化应激；炎症因子；转化生长因子β1；细胞凋亡；基质金属蛋白酶/基质金属蛋白酶抑制剂体系中图分类号：R563文献标志码：A文章编号：1673-842X(2021)02-0126-04MechanismandResearchProgressofQuercetinonPulmonaryFibrosisLIKeke1，GEChunlei1，ZHANGXingcai2（1.ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine，Jinan250014，Shandong，China；2.AffiliatedHospitalofShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine，Jinan250014，Shandong，China）Abstract：Pulmonaryfibrosisisachronicandprogressiveinterstitiallungdiseasecharacterizedbydiffusealveolitisanddestructionofalveolarstructure.Theetiologyofpulmonaryfibrosisiscomplex，andthepathogenesisisnotclear.Thereisnoclearandeffectivetreatment，whichisarefractorydiseaseofrespiratorysystem.Quercetinisakindofnaturalflavonoidwidelyexistinginnature，whichhasavarietyofbiologicalactivities.Variousstudiesshowthatquercetincanresisttheformationofpulmonaryinterstitialfibrosis，withtheadvantagesofhighsafety，lowpriceandeasyaccess.Thispaperaimstosummarizethemechanismofquercetininthetreatmentofpulmonaryfibrosisinrecentyears，inordertoprovideinformationforthetreatmentofpulmonaryfibrosis.Keywords：quercetin；pulmonaryfibrosis；mechanism；oxidativestress；inflammatoryresponse；TGF-β1；apoptosis；MMP/TIMPsystem我国人口老龄化问题日益突出，肺纤维化患者数量也逐年增加。我国尚无肺纤维化流行病学资料，在美国，肺间质纤维化的患病率和年发病率分别为14~42.7/10万人口和6.8~16.3/10万人口[1]。其整体病情呈不可逆性发展，中位数生存期自确诊之日仅有2.5~3.5年[2]。肺纤维化是一种预后极差的难治性疾病，特发性肺纤维化（IPF）是其中最常见的形式。有证据表明，在过去的20年里IPF的病死率明显增加[3]。IPF主要症状是进行性加重的呼吸困难、干咳、肺功能下降[4]，随着疾病的进展患者活动能力大幅DOI：10.13194/j.issn.1673-842x.2021.02.02712723卷辽宁中医药大学学报度受限，生活质量明显下降，并容易在肺纤维化的基础上变生他病，预后不良。IPF病理学改变是普通型间质性肺炎（UIP），以弥漫性肺泡炎、肺泡结构紊乱最终导致弥漫性肺纤维化为特征。IPF的形成原因复杂，发病机制尚不能完全明确，现仍没有临床疗效确切且不良反应小的治疗手段，而中医中药在纤维化治疗中有可以进一步挖掘的优势。经过历代医家经验总结，肺间质纤维化从“肺痿”“肺痹”“咳嗽”论治，并基于气虚、痰阻、血瘀辨证论治，疗效显著，使肺纤维化患者受益颇多。多种中药单体、提取物及复方被研究证实具有抑制肺纤维化形成的作用。槲皮素属天然多羟基黄酮类化合物，广泛存在于自然界中，蔬菜、瓜果、中草药等均存在，现已知逾百种中草药中含有此成分，如旋覆花、鱼腥草、败酱草、车前子、槐花等；具有抗氧化应激、减轻炎症反应、抗肿瘤、保护心血管、降压、抗血栓、抗黏附、抗动脉粥样硬化作用等多种生理活性[4-6]。近年来有学者经实验研究证实，槲皮素有明确治疗肺纤维化的作用，其作用是多靶点的。现通过整理既往文献资料及研究进展总结槲皮素治疗肺间质纤维化的主要作用机制，以期能够找到新的药物应用于肺纤维化治疗。1 改善氧化与抗氧化系统功能氧化与抗氧化系统失衡在IPF的早期发挥重要作用[7]。肺通气换气过程直接与外界相连，接触氧浓度较其他组织器官要高，且受严重的大气污染影响，更易被有害因素影响。各种致病因素作用于机体，引起的免疫应答反应称为氧化应激。氧化应激产生活性氧（ROS），具有强氧化性。同时，体内具有多种抗氧化物质，如高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽还原酶（GR）、脂质过氧化酶（GPx）和过氧化氢酶（CAT），能及时清除体内多余的ROS。正常情况下，体内氧化与抗氧化能力趋于平衡，则机体不至于受到损害。但当ROS过多或抗氧化物质不足、活性下降均会打破这种固有平衡，使机体受到氧化损伤。ROS可通过促进炎症因子合成释放扩大炎症反应，使DNA断裂，促进胶原合成沉积，加速肺纤维化形成[8]。有研究发现，肺纤维化患者病变肺组织氧化与抗氧化系统失衡，同时肺泡上皮细胞凋亡严重，肺纤维化的程度与氧化程度呈正相关的关系[9]。有研究者观察43例肺纤维化患者6个月后血清氧化标志物水平、用力肺活量（FVC）和一氧化碳扩散量（DLCO），发现其氧化应激水平高于对照组，与FVC、DLCO呈负相关，且未经治疗的患者氧化程度明显加重[10]。这些研究均证明氧化与抗氧化系统失衡是肺纤维化发生的重要机制之一。基于氧化与抗氧化的失衡能导致肺组织纤维化，诸多研究者希望通过寻找有效的氧化药物来实现治疗肺纤维化的目的。骆明旭等[11]总结近年来槲皮素相关药理研究，指出槲皮素具有良好的抗氧化特性，并分析槲皮素抗氧化作用主要3种方式：直接清除ROS，保护生物被膜；提高清除ROS的酶活性；螯合金属离子Fe、Cu等抑制ROS产生。还有研究人员发现槲皮素含量最高的物质具有明显的细胞内抗氧化活性，可以抑制过氧化氢诱导的小鼠成纤维细胞内ROS的产生，减轻氧化应激导致的疾病，达到保健防病目的[12]。VERMA等[13]观察博来霉素诱导大鼠肺纤维化模型发现其肺组织抗氧化能力显著降低，使用槲皮素干预后病理学纤维化有明显转好趋势。刘楠等[14]通过实验研究观察槲皮素对二氧化硅致小鼠肺纤维化的作用，比较小鼠肺组织病理及血清学抗氧化能力的变化，发现肺纤维化小鼠肺组织的抗氧化酶作用明显受到抑制，而使用槲皮素干预的小鼠纤维化症状较轻，且血清学抗氧化酶作用得到良好保护。这些文献及研究证明槲皮素可以恢复组织的氧化与抗氧化系统平衡来延缓肺纤维化发展。2 抑制炎症反应IPF炎症形成机制虽有一定争议，但仍有明确的证据表明，慢性炎症在IPF中持续存在[15]。各种致病因素作用于肺泡导致肺泡炎，多种炎性细胞（如中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞）浸润、肺泡巨噬细胞活化，并释放各种炎症因子，炎症损伤造成毛细血管内皮和肺泡上皮细胞脱落，上皮的异常修复导致胶原增生沉积发生肺纤维化。同时大量炎症因子的合成及释放则使炎症进一步恶化，并诱导各种促纤维化因子高表达，催动纤维化发展[16]。众多致纤维化的炎症因子中，肿瘤坏死因子α（TNF-α）的作用受到诸多关注。TNF-α主要由活化的单核巨噬细胞、成纤维细胞、肿瘤细胞等产生，具有广泛的生物学效应。TNF-α贯穿了肺纤维化发生及发展的各个时期。肺纤维化早期，大量TNF-α由聚集在损伤肺组织周围的活化巨噬细胞分泌，加重炎症反应[17]；随后通过两种途径直接参与肺纤维化形成，一是促进成纤维细胞增殖，分泌胶原增加；二是促进肺泡上皮细胞凋亡和坏死并抑制修复；TNF-α还与抗因子-κB（NF-κB）信号通路产生协同作用并相互促进，分泌包括转化生长因子（TGF）、白细胞介素（IL）在内的多种促纤维化因子刺激肺纤维化发展[18]。谢鹏等[19]发现肺纤维化大鼠肺组织中中性粒细胞、淋巴细胞数量较健康对照组明显升高，证明肺纤维化病程中炎症作用剧