药物分析-第八章-对氨基苯甲酸酯和酰苯胺

第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析12什么是局麻药？局部麻醉药，是一类能在用药局部可逆性阻断感觉神经冲动发生与传导的药物，简称局麻药。在保持意识清醒的情况下，可逆地引起局部组织感觉尤其是痛觉消失。一般来说，局麻药的作用局限于给药部位，用于术中、术后及炎症等引起的疼痛随着药物从给药部位扩散，药效迅速消失，神经功能恢复正常。1860年从古柯(Coca)树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine），1884年作为局麻药应用。可卡因有兴奋中枢的作用，已成为国际上主要的毒品之一。导课1890年证实苯佐卡因具有局部麻醉作用。1904年开发出了普鲁卡因。至此，局麻药的基本结构得以确认。56局麻药的基本结构芳香基团•苯胺•苯甲胺中间连接功能•酯键•酰胺键胺基•叔胺•仲胺亲脂疏水性亲水疏脂性7酯类：普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因酰胺类：利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、依替卡因根据中间链不同分类短效：普鲁卡因、氯普鲁卡因中效：利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因长效：丁卡因、布比卡因、依替卡因、罗哌卡因根据作用时效分类8第一节对氨基苯甲酸酯类和酰胺类药物的结构和性质一、对氨基苯甲酸酯类药物COR2R1HNO（一）基本结构9苯佐卡因COC2H5H2NOCOCH2CH2N(C2H5)2H2NOHCl盐酸普鲁卡因COCH2CH2N(C2H5)2H2NOHClCl盐酸氯普鲁卡因（二）典型药物10盐酸丁卡因盐酸普鲁卡因胺COCH2CH2N(C2H5)2H3C(H2C)3HNOHClClCONHCH2CH2N(C2H5)2H2NOHCl（二）典型药物11R3R4HNR1CR2O二、酰胺类药物（一）基本结构12盐酸利多卡因盐酸布比卡因13非那西丁（对乙酰氨基苯乙醚）对乙酰氨基酚（扑热息痛）NHCOCH3C2H5O14（三）主要性质1.芳伯氨基特性（除盐酸丁卡因）N2+Cl-.+NaNO2+2HCl+NaCl+2H2ON2+Cl-.++NaOH+NaCl+2H2O1）重氮化－偶合反应2）与芳香醛缩合成Schiff碱3）易氧化变色15（三）主要性质盐酸普鲁卡因COCH2CH2N(C2H5)2H2NOHClCOCH2CH2N(C2H5)2H2NOHClCl盐酸氯普鲁卡因盐酸丁卡因COCH2CH2N(C2H5)2H3C(H2C)3HNOHClClPABABABA2.水解特性16成盐，生物碱沉淀剂发生沉淀反应酰氨中的氮能与铜离子或钴离子配位，生成有色的配位化合物沉淀具有特征紫外吸收光谱和红外光谱（三）主要性质3.弱碱性（侧链叔胺氮原子）4.与重金属离子发生沉淀反应5.吸收光谱特性17游离碱多为碱性油状液或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐均为白色结晶粉末，易溶于水和乙醇难溶于有机溶剂。6.其他特性（三）主要性质18第二节鉴别试验一、重氮化—偶合反应芳香伯胺基及潜在的芳伯胺基ArNH2HClNaNO2重氮盐橙黄～猩红色萘酚OH-19取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性β-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。苯佐卡因和盐酸普鲁卡因鉴别试验20COOCH2CH2N(C2H5)2+NaNO2+2HClCOOCH2CH2N(C2H5)2NH2N2+Cl-OH++NaOHCOOCH2CH2N(C2H5)2NHON21H2NaNO盐酸丁卡因（乳白色）COOCH2CH2N(CH3)2COOCH2CH2N(CH3)2NHC4H9N+HNO2C4H9ON与芳伯胺类药物区别221.盐酸利多卡因的鉴别碳酸钠氯仿盐酸利多卡因硫酸铜蓝紫色黄色H2CoCl盐酸利多卡因亮绿色细小3HNO32HgNO、盐酸利多卡因（）黄色3HNO32HgNO、对氨基苯甲酸酯类（）红色或橙黄色二、与金属离子反应232.盐酸普鲁卡因胺的鉴别223HOFeCl盐酸普鲁卡因胺羟肟酸羟肟酸铁（紫红色暗棕色棕黑色）24《中国药典》2015版25[鉴别]取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10％氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀；加热，变为油状物；继续加热，产生的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀。1.盐酸普鲁卡因三、水解产物的反应26白色沉淀；油状物使红色石蕊试纸变蓝白色沉淀272.苯佐卡因[鉴别]取本品约0.1g，加氢氧化钠试液5m1，煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄色沉淀，并发生碘仿的臭气。23NaOHINaOHCHI苯佐卡因乙醇乙醇（碘仿臭气，黄色）28四、制备衍生物测熔点1．三硝基苯酚衍生物盐酸利多卡因[鉴别]取本品0.2g，加水20ml溶解。取溶液10ml，加三硝基苯酚试液10ml，即生成沉淀；滤过，沉淀用水洗涤后，干燥，测定熔点为228～232℃，熔融时同时分解。292.硫氰酸盐衍生物盐酸丁卡因[鉴别]取本品约0.1g，加5%醋酸钠溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸铵溶液1ml，即析出白色结晶；滤过，结晶用水洗涤，在80℃干燥，依法测定（附录ⅥC），熔点约为131℃。30盐酸布比卡因[鉴别]取本品，精密称定，按干燥品计算，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法测定，在263nm与271nm的波长处有最大吸收；其吸收度分别为0.53～0.58与0.43～0.48。五、吸收光谱特征1.紫外吸收312.IRCOCH2CH2N(C2H5)2H2NOHCl32CONHCH2CH2N(C2H5)2H2NOHCl33第三节特殊杂质与检查一、盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查3100%301010100%1.2%2.510L允许杂质存在的最大量供试品量杂质来源：水解产生，脱羧成苯胺，氧化成苯醌检查方法：HPLC杂质对照品法34杂质：水解产生4－氨基－2－氯苯甲酸限量：注射液中3.0％方法：HPLC－MS二、盐酸氯普鲁卡因注射液中有关物质和光解产物的检查35三、盐酸利多卡因注射液中2,6-二甲基苯胺及其他杂质的检查杂质来源：水解产生方法：HPLC36R－盐酸罗哌卡因心脏毒性大检查方法：毛细管电泳四、盐酸罗哌卡因的对映体纯度检查37第四节含量测定1.原理具芳伯氨基的药物具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。一、亚硝酸钠滴定法38NHCOR+H2ONH2+RCOOHH+△NO2+6[H]NH2+2H2O39NaNO2+HCl→HNO2+NaClHNO2+HCl→NOCl+H2O2.主要测定条件（1）加入适量KBr加速反应在不同无机酸体系中，重氮化反应速度：HBr＞HCl＞HNO3、H2SO4由于HBr昂贵，多用HCl，KBr为催化剂重氮化反应的机理为：404122HNOHBrNOBrHO22HNOHClNOClHO（1）K1（2）K2∵K1≈300K2加入KBr，可增大被测溶液中NO+的浓度，所以能加快重氮化反应速度42盐酸1:2.5～6；加入过量盐酸：①重氮化反应速度加快；②重氮盐在酸性溶液中稳定；③防止生成偶氮氨基化合物，而影响测定结果（2）酸的浓度43（3）室温条件下滴定10～30℃（4）滴定速度：先快后慢滴定管尖端插入液面下2/3处，滴定液一次大部分放下，近终点时方改为慢速滴定。443.指示终点的方法（1）永停滴定法（2）电位法USP（24）（3）外指示剂法KI—淀粉糊剂或试纸2NaNO2+2KI+4HCl→2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2O（4）内指示剂法中性红45脂烃胺侧链，具弱碱性对乙酰氨基酚在0.4％氢氧化钠溶液中，于257nm波长处有最大吸收，其紫外吸收光谱特征，可用于其原料及其制剂的含量测定。四、HPLC法三、紫外分光光度法二、非水溶液滴定法461.结构特点2.理化性质3.重氮化-偶合反应4.与金属离子反应5.水解产物反应6.药物中杂质的种类7.亚硝酸钠滴定法本章小结