医学综述范例

精编WORD文档下载可编缉打印下载文档，远离加班熬夜医学综述范例篇一：医学综述范文医学综述范文-胰岛β细胞转录因子FoxO1的研究进展信息来源：发布日期：1/14/202111:20:05AM郑舒静△(综述),陈诺琦※(审校)(福建医科大学附属漳州市医院内分泌科,福建漳州363000)中图分类号:R587.1文献标识码:A文章编号:1006-2084(2021)01-0047-03--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------医学综述范文摘要:转录因子FoxO1是叉头家族O的亚族成员之一,是胰岛素/胰岛素样生长因子信号通路中的关键分子。FoxO1蛋白主要有磷酸化、乙酰化和泛素化3种不同形式的共价修饰,这3种修饰方式在调节FoxO1蛋白分子转录活性和信号转导过程中发挥着重要的作用。FoxO1在胰岛β细胞中表达丰富,与其生长增殖、凋亡、分化、应对氧精编WORD文档下载可编缉打印下载文档，远离加班熬夜化应激等密切相关。FoxO1作为胰岛β细胞中特异的转录因子,研究其在β细胞中的表达及作用,将为糖尿病的预防和诊治带来新的契机。关键词:FoxO1;β细胞;增殖;分化;氧化应激AdvancementinStudiesonTranscriptionFactorFoxO1inPancreaticβ-CellsZHENGShu-jing,CHENNuo-qi.(DepartmentofEndocrinology,theAffiliatedZhangzhouMunicipalHospital,FujianMedicalUniversity,Zhangzhou363000,China)Abstract:FoxO1,playingakeyroleinINS/IGF-1(insulin/insulinlikegrowthfactor1)signalingpath-way,isoneoftheOsubgroupmembersinForkheadfamily.Therearethreevariousformsofpost-translationmodifications,namelyphosphorylation,acetylationandubiquitination.ThesemodificationscontributetotheprocessofsignaltransductionandareinvolvedintheregulationofFoxO1transcriptionalactivity.FoxO1isexpressedinpancreaticβ-cellsabundantly,withacloserelationshipwithitsproliferation,apoptosis,differen-tiation,andresponsetooxidativestress.TheresearchonFoxO1,aspecifictranscriptionfactorinpancreaticβ-cells,精编WORD文档下载可编缉打印下载文档，远离加班熬夜willbringanewchanceintheprevention,diagnosis,andtreatmentofdiabetesmellitus.Keyword:FoxO1;β-cells;Proliferation;Differentiation;Oxidativestress--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------转录因子是控制基因表达的一类蛋白质分子,对机体组织器官的发育、分化和代谢等起重要的调控作用。FoxO是Fox家族的O亚族,人类中有4个FoxO同源基因,分别命名为FoxO1、FoxO3a、FoxO4和FoxO6(FoxO6C端缺乏Akt磷酸化位点)。这4个转录因子在细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡、DNA损伤修复、氧化应激和糖脂代谢等过程中发挥着重要的作用。其中,FoxO1在胰岛β细胞中表达丰富,与其增殖、分化、氧化应激等生物学活性密切相关。详细了解该转录因子在胰岛细胞中的作用将为糖尿病的诊断、治疗提供新的理论依据。现主要对胰岛β细胞中FoxO1表达的研究进展予以综述。1FoxO1的结构和表达Fox基因家族,也称Forkhead家族,命名起源于1989年精编WORD文档下载可编缉打印下载文档，远离加班熬夜首次发现果蝇的“叉头”突变。2000年国际命名委员会规定Fox作为统一的符号来代表Fork-headBox,亚家族用一个字母表示,亚家族中的每一个蛋白质用一个阿拉伯数字表示。FoxO是该家族中的亚族,是秀丽隐形线虫中发现的长寿基因DAF-16在哺乳动物中最接近的同源基因。与Fox家族的其他成员一样,FoxO具有100个氨基酸的DNA结合区,由3个α螺旋形成1个螺旋-转角-螺旋基序,2个大环在两侧形成翼状结构(即forkhead区)组成,区域内的大部分氨基酸高度保守。FoxO与Fox其他家族的不同之处在于FoxO蛋白在第2和第3个α螺旋之间有5个氨基酸的插入。与FoxO3主要表达于肾脏,FoxO4主要表达于肌肉组织不同的是FoxO1主要表达于肝脏、脂肪组织,尤其在胰岛β细胞中表达丰富[1]。2FoxO1的功能调节FoxO1蛋白主要有磷酸化、乙酰化和泛素化3种不同形式的共价修饰,这3种修饰方式在调节FoxO1分子转录活性和信号转导过程中发挥着关键的作用。2.1磷酸化修饰FoxO1是胰岛素/胰岛素样生长因子信号通路中下游的关键分子,其上游主要受磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B控制(phosphatidylinosi-tol3-kinase/proteinkinaseB,PI3K-PKB/Akt)。FoxO有多个苏氨酸和丝氨酸磷酸化位点,胰岛素/胰岛素样生长因子与其酪氨酸激酶受体精编WORD文档下载可编缉打印下载文档，远离加班熬夜结合后激活了PKB,活化的PKB使FoxO1N端1个苏氨酸(Thr24)和中部2个丝氨酸(Ser256、Ser319)发生磷酸化,由核内转移至胞质中,进而引起下游信号通路阻断。被磷酸化的Thr24、Ser256位点与伴侣蛋白14-3-3结合,促进FoxO1向核外转运;14-3-3蛋白封闭了核定位信号,阻止FoxO1向核内转运,使其被束缚在胞质中。这是FoxO1被磷酸化修饰核转录活性下调的主要机制。另外一些激酶也可磷酸化FoxO1的其他位点,如周期蛋白依赖性激酶磷酸化FoxO1的Ser249位点是DNA损伤引起细胞凋亡的重要调控机制[2]。2.2乙酰化修饰在信号转导通路中,Sirt1与FoxO1乙酰化修饰密切相关。Sirt1是哺乳动物7种Sir2同源簇之一,Sir2是一种烟酰胺腺?呤二核苷酸依赖性组蛋白脱乙酰基酶。在哺乳动物中,尽管倾向于认为Sirt1对FoxO1去乙酰化作用后上调其转录活性,但仍然存在争议。Motta等[3]报道人宫颈腺癌细胞中Sirt1使FoxO1去乙酰化从而抑制其转录活性,而Sirt1抑制剂尼克酰胺可以阻断这种抑制效应。原代大鼠肝细胞通过Sirt1激动剂白藜芦醇处理后发现,FoxO1乙酰化水平下调,活性增强,从而下调了葡萄糖激酶的表达[4]。但在胰岛细胞中并无确切的证据证实Sirt1对FoxO1转录活性及其表达的影响。Sirt1对FoxO1的作用精编WORD文档下载可编缉打印下载文档，远离加班熬夜可能与不同的细胞类型有关。最近有研究发现,FoxO1是诱导肿瘤细胞自噬的关键蛋白,其乙酰化是激发该过程的先决条件[5];而细胞自噬在维持胰岛β细胞增殖数量和胰岛素分泌功能中发挥着重要作用[6,7],因此,关于FoxO1乙酰化修饰在胰岛β细胞生物学功能中的作用仍有待进一步的研究和阐明。2.3泛素化水平泛素化是大多数蛋白质降解的重要途径,FoxO1也不例外。Huang等[8]报道了FoxO1经PKB在其Ser256位点的磷酸化后,在泛素连接酶SKp2催化下被泛素化修饰而降解,SKp2催化FoxO1蛋白水解作用在肿瘤的发生、发展过程中(尤其是子宫内膜癌)起着关键作用。近期发现锌指结构MDM2通过下调p53活性,发挥了类泛素连接酶作用,从而调控FoxO1的降解过程[9]。3FoxO1对胰岛β细胞的主要作用3.1FoxO1在胰岛β细胞生长增殖中的作用FoxO1活性受葡萄糖浓度的调节。高糖浓度下,FoxO1磷酸化水平上升,核内转位减少,活性下调;相反,低糖浓度下FoxO1活性增强[10]。在低糖浓度下培养小鼠胰岛细胞系NIT-1的实验中发现,过表达FoxO1不但没有使胰岛β细胞凋亡率上升,反而促进了细胞的增殖;进一步研究发现,介导这一过程除了传统所知的PI3K/PKB信号通路,似乎还有促分裂素原活化蛋白激酶通路参与其中[11]。因此,FoxO1在不同葡萄精编WORD文档下载可编缉打印下载文档，远离加班熬夜糖浓度下对胰岛β细胞增殖的调控可能存在不同的信号通路。胰岛十二指肠同源盒1(pancreaticduodenalhomeobox-1,PDX-1)参与FoxO1调控胰岛β细胞增殖的过程。PDX-1是诱发胰岛β细胞分化和胰岛素基因表达的关键转录因子,可以促进胰岛β细胞增殖并抑制其凋亡。FoxA2是已分化β细胞中PDX-1的上调因子。FoxO1和FoxA2竞争性结合于PDX-1启动子的同一个DNA结合位点,从而抑制PDX-1的转录活性[12]。除了对β细胞群生理性生长的调节作用外,FoxO1也参与胰岛素抵抗状态下的β细胞代偿性增生。研究发现[13],高脂饲养下的β细胞特异性胰岛素受体剔除的小鼠发展为胰岛素抵抗状态,其胰岛细胞代偿性增生不良与FoxO1磷酸化及核输出减少、PDX-1表达下调相一致。这为insulin/FoxO1/PDX-1是胰岛素抵抗状态下胰岛增殖的重要信号通路提供了直接的遗传学证据。在转基因小鼠胰腺导管细胞和内分泌β细胞核中高表达FoxO1,进而分析胰岛的增生情况,得到的数据也进一步证实了胰岛素抵抗中β细胞的代偿增殖必须有FoxO1的核输出[14]。3.2FoxO1在胰岛β细胞分化中的作用关于β细胞的由来争论已久。尽管有人力主胚胎干细胞分化这一学说[15],但也有证据表示胰岛细胞的前身可能是导管上皮细胞[16]。精编WORD文档下载可编缉打印下载文档，远离加班熬夜大多数FoxO1阳性的导管细胞并不表达胰岛素或PDX-1蛋白,但是所有的胰岛素/PDX-1阳性的导管细胞中均表达FoxO1。近期发现FoxO1特异地促进FoxO1阳性/胰岛素阴性导管细胞中胰高血糖素的释放,却未检测出胰岛素的释放,说明此类细胞是否代表β细胞的前身仍需进一步证实[17]。众多转录因子与FoxO1共同参与胰岛β细胞分化。PDX-1在胚胎早期广泛表达于胰腺上皮细胞,在内分泌细胞形成过程中逐渐分布受限,最终限制分布在成熟胰腺的β细胞内。FoxO1在胰腺器官形成过程中的表达方式和PDX-1是一样的。而PDX-1在胰腺形成中是必需的,因此人们普遍认为FoxO1在这一过程中也发挥着重要作用。神经元素3是对内分泌细胞的排列特异性有重要作用的转录因子,Hes1是神经元素3的转录抑制蛋白,Notch信号正是通过Hes1的参与来调节胰腺内分泌和外分泌分化的发展,FoxO1与Notch信号相互作用,调节Hes1基因表达。因此,可认为FoxO1与No