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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(43)申请公布日(21)申请号201910213453.5(22)申请日2019.03.20(71)申请人广西民族大学地址530006广西壮族自治区南宁市大学东路188号(72)发明人吴健 陈道通 毕佳瑞 (74)专利代理机构南宁启创知识产权代理事务所(特殊普通合伙)45122代理人经国富(51)Int.Cl.C08G83/00(2006.01)A61K9/51(2006.01)A61K47/34(2017.01)A61K31/4745(2006.01)A61P35/00(2006.01)(54)发明名称一种纳米UiO-67-NH2及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了一种纳米UiO-67-NH2及其制备方法和应用，所述纳米UiO-67-NH2采用了溶剂热法，以锆盐和有机羧酸为原料，并通过用调节剂调节晶体形貌得到的纳米材料，所述纳米UiO-67-NH2的粒径范围在90～300nm之间，其的比表面积为240.14～300m2·g-1，孔容为415～450cm3·g-1。再将其成品用于加载药物，如喜树碱，其载药率可达36.53～38.23w％，且可控制缓释放克服了传统给药系统的低载药率和不受控制的药物突释等问题。权利要求书1页说明书7页附图5页CN110003485A2019.07.12CN110003485A1.一种纳米UiO-67-NH2，其特征在于，所述纳米UiO-67-NH2是以锆盐和有机羧酸为原料采用溶剂热法制备，并通过使用调节剂调节其晶体形貌而得到的纳米材料，其晶体结构如图1所示，形貌结构如图3所示；所述调节剂为冰醋酸、三乙胺、乙二胺任一种或它们的组合物。2.根据权利要求1所述纳米UiO-67-NH2，其特征在于，所述调节剂为冰醋酸、三乙胺按照13-16:1的体积比制成的组合物。3.根据权利要求1所述纳米UiO-67-NH2，其特征在于，所述纳米UiO-67-NH2粒径范围在90～300nm之间，其的比表面积为240.14～300m2·g-1，孔容为415～450cm3·g-1。4.一种如权利要求1-3任一所述的纳米UiO-67-NH2的制备方法，其特征在于，是采用溶剂热法，包括如下步骤：(1)将锆盐和有机羧酸分别加入到溶剂中进行溶解，结合超声分散处理，分散后将两者在室温下混合搅拌15～25分钟，得到初混料，再向初混料中加入调节剂，得到混合原料；(2)将所述混合原料加入到反应釜中，在118～125℃温度下反应22～26小时，得到初产物；(3)将所述初产物离心分离后，采用真空干燥方式，于温度为100～105℃条件下干燥23～25小时，即得到纳米UiO-67-NH2成品；其中，所述锆盐和有机羧酸的摩尔比是75～79:95～102；所述溶剂和调节剂的重量比是145～155：12～16。5.根据权利要求4所述纳米UiO-67-NH2的制备方法，其特征在于，所述锆盐和有机羧酸的摩尔比是77:100；所述溶剂和调节剂的重量比是150：15。6.根据权利要求4或5所述纳米UiO-67-NH2的制备方法，其特征在于，所述锆盐是四氯化锆；所述有机羧酸是2-氨基-4,4’联苯二甲酸或2,2'-二吡啶-5,5'-二羧酸；所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二乙基甲酰胺；所述调节剂为冰醋酸、三乙胺、乙二胺任一种或它们的组合物。7.根据权利要求4或5所述纳米UiO-67-NH2的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述反应温度为120℃，反应时间为24小时；所述反应釜为有聚四氟乙烯内衬的反应釜；在步骤(3)中，所述干燥温度为100℃，干燥时间为24小时。8.一种如权利要求1-3任一所述纳米UiO-67-NH2的应用，其特征在于，是将UiO-67-NH2用于装载药物，所述药物为喜树碱，且其载药率为36.53％～38.23％。9.根据权利要求8所述纳米UiO-67-NH2的应用方法，其特征在于，具体是将UiO-67-NH2与药物加入到甲醇溶剂中，于温度为22～28℃条件下搅拌装载5～7天；所述装载过程质量比为UiO-67-NH2：药物＝1:1～3。10.根据权利要求9所述纳米UiO-67-NH2的应用方法，其特征在于，所述装载温度为25℃条件下，搅拌装载时间为7天。权 利 要 求 书1/1页2CN110003485A2一种纳米UiO-67-NH2及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明涉及纳米生物医药材料技术领域，具体涉及一种纳米UiO-67-NH2及其制备方法和应用。背景技术[0002]金属有机骨架(MOFs)是一种晶态多孔物质，由金属离子和有机配体自组装形成三维(3D) 网络结构。与传统的载药材料相比，MOF具有比表面积大，孔隙率高，易于化学剪裁和改性，结构丰富多样，载药率高等传统的载药材料无法比拟的优点。[0003]金属有机骨架用作喜树碱载体的例子很少，文献中有记录，把喜树碱负载到ZIF-8上，但由于ZIF-8孔径小，该载体的载药率仅为2％。拓扑替康是喜树碱的衍生物，MIL-100负载拓扑替康的载药率为33％。[0004]鉴于每年有数百万人被诊断出患有癌症，癌症治疗的方法变得越来越重要。化疗是一种常规的癌症治疗方法。喜树碱(CPT)对于多种恶性肿瘤，例如结肠癌，卵巢癌，肝癌和骨癌等都有很强的抗肿瘤活性。不幸的是，这种药物水溶性差，毒性副作用严重，生理条件下内酯环快速水解。纳米给药系统已被用于克服上述这些缺点。[0005]在过去的二十年中，已经合成了各种类型的纳米给药系统，如无机介孔二氧化硅，聚合物胶束和脂质体等。然而，这些传统的纳米给药系统由于存在低载药率和不受控制的药物突释等缺点，其应用受到限制。申请号为201210552129.4的中国专利，公开了氧化石墨烯的表面增强拉曼散射定位药物载体及其制备方法，其采用氧化石墨烯与金属纳米粒子的复合结构装载药物，但是，由于石墨烯成本较高，且工艺复杂难以大规模实现。申请号为200710015042.2 的中国专利，公开了喜树碱-层状双金属氢氧化物纳米复合物的制备方法，但是，由于其载药率最高情况下仅能达到20％，难以满足现阶段的需求。申请号为201610311302.X的中国专利，公开了一种纳米级金属有机骨架材料的制备方法与应用，其粒径为400-500nm，用于装载姜黄素，反应5天的载药率为93.1％，但其粒径过大，对于肿瘤的穿透性差，不适合用于装载抗癌药物，难以满足现阶段抗癌药物的装载及释放需求。[0006]UiO-67是一种重要的金属有机骨架，其毒性低，具有较好的热稳定性，还具有较大的孔径和较高的比表面，可以装载一些较大的药物分子，因此，UiO-67引起了研究人员的关注。但是，UiO-67存在的问题是，其水稳定性较差，在水中容易坍塌，如果应用于载药很容易造成药物突释；因此，通过氨基官能团修饰使UiO-67水稳定性提高，并通过纳米技术将UiO-67-NH2纳米化，并用于负载喜树碱，对于提高水溶性差喜树碱的生物利用度，带来缓控释有着重要的意义。发明内容[0007]基于上述存在问题，本发明的目的在于，提供一种纳米UiO-67-NH2及其制备方法和应用，通过氨基官能团修饰使UiO-67水稳定性提高，并通过纳米技术将UiO-67-NH2纳米化，再将其应用于负载喜树碱，制成抗癌药物，克服了传统给药系统的低载药率和不受控制说 明 书1/7页3CN110003485A3的药物突释等缺点。[0008]为此本发明提供了如下的技术方案：[0009]一种纳米UiO-67-NH2是以锆盐和有机羧酸为原料采用溶剂热法制备，并通过使用调节剂调节其晶体形貌而得到的纳米材料，其晶体结构如图1所示，形貌结构如图3所示；所述调节剂为冰醋酸、三乙胺、乙二胺任一种或它们的组合物。[0010]进一步地，所述调节剂为冰醋酸、三乙胺按照13-16:1的体积比制成的组合物。所述调节剂组合使用的体积比在这个条件下，调节剂和溶剂的配比使得产品的粒度更为均一，且此时的产品加载药物时更为稳定。[0011]进一步地，所述纳米UiO-67-NH2的粒径范围在90～300nm之间，比表面积为240.14～300 m2·g-1，孔容为415～450cm3·g-1。[0012]本方案提供所述纳米UiO-67-NH2的制备方法，采用溶剂热法，包括如下步骤：[0013](1)将锆盐和有机羧酸分别加入到溶剂中进行溶解，结合超声分散处理，分散后将两者在室温下混合搅拌15～25分钟，得到初混料，再向初混料中加入调节剂，得到混合原料；[0014](2)将所述混合原料加入到反应釜中，在118～125℃温度下反应22～26小时，得到初产物；[0015](3)将所述初产物离心分离后，采用真空干燥方式，于温度为100～105℃条件下干燥 23～25小时，即得到纳米UiO-67-NH2成品；[0016]其中，所述锆盐和有机羧酸的摩尔比是75～79:95～102；所述溶剂和调节剂的重量比是 145～155：12～16。[0017]进一步地，所述锆盐和有机羧酸的摩尔比是77:100；所述溶剂和调节剂的重量比是150： 15。[0018]进一步地，所述锆盐是四氯化锆；所述有机羧酸是2-氨基-4,4’联苯二甲酸或2,2'-二吡啶-5,5'-二羧酸；所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二乙基甲酰胺；所述调节剂为冰醋酸、三乙胺、乙二胺任一种或它们的组合物。[0019]进一步地，所述调节剂为冰醋酸、三乙胺按照13-16:1的体积比制成的组合物。所述调节剂组合使用的体积比在这个条件下，调节剂和溶剂的配比使得产品的粒度更为均一，且此时的产品加载药物时更为稳定。[0020]进一步地，在步骤(2)中，所述反应温度为120℃，反应时间为24小时；所述反应釜为有聚四氟乙烯内衬的反应釜。在步骤(3)中，所述干燥温度为100℃，干燥时间为24小时。[0021]本方案提供所述纳米UiO-67-NH2的应用，是将UiO-67-NH2用于装载药物，所述药物为喜树碱，且其载药率为36.53～38.23w％。[0022]进一步地，具体是将UiO-67-NH2与药物加入到甲醇溶剂中，于温度为22～28℃条件下搅拌装载5～7天；所述装载过程质量比为UiO-67-NH2：药物＝1:1～3。在这个条件下，UiO-67-NH2与药物的装载率、载药效率最高。[0023]进一步地，所述装载温度为25℃条件下，搅拌装载时间为7天。在这个条件下，UiO-67-NH2与药物的装载率最高，且更为稳定。[0024]其中，所有的原料例如：四氯化锆、2-氨基-4,4’联苯二甲酸、2,2'-二吡啶-5,5'-二羧酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、冰醋酸、三乙胺、乙二胺等都是从国内外的说 明 书2/7页4CN110003485A4化学试剂公司进行购买，并没有经过继续提纯而是直接使用的。[0025]UiO-67是用4,4'-联苯二甲酸与Zr4+组装的3D多孔材料，UiO-67中的次级结构单元Zr6O4 (OH)4与12个有机配体配位形成3D结构，包括一个八面体中心孔笼和八个四面体角笼，因此，UiO-67具有大孔径和高比表面积；但其水稳定性差，导致材料骨架容易塌陷,如果应用于载药则易造成药物突释。因此本方案发明人采用了溶剂热法，以锆盐和有机羧酸为原料通过配位作用，并通过使用调节剂调节其晶体形貌而得到的纳米材料。用于加载喜树碱，其载药率可达36.53～38.23w％，且可控制缓释放克服了传统给药系统的低载药率和不受控制的药物突释等问题。[0026]本发明具有以下有益效果：[0027](1)本发明通过氨基官能团修饰使UiO-67水稳定性提高，通过对UiO-67配体修饰亲水性氨基(标记为UiO-67-NH2)，提高了其水稳定性；[0028](2)本发明通过改变添加剂的添加量，调节UiO-67-NH2的粒径；本发明合成的UiO-67-NH2纳米粒子平均粒径150nm，粒径分布图表明大多数粒子的尺寸小于200nm，且其粒径呈正态分布。SEM图表明纳米