心血管疾病合并高血糖的安心降糖策略ppt-PowerPo

1心血管疾病合并高血糖的安心降糖策略赣南医学院第一附属医院吕维名2降血糖药：磺脲类促泌剂可能引起低血糖非磺脲类促泌剂（格列奈类）胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍单独使用不会发生低血糖噻唑烷二酮类：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹®）治疗糖尿病的药物分类3口服降糖药物(一)促胰岛素分泌剂1磺脲类(Sufonylurea)2非磺脲类(二)双胍类(三)a-糖苷酶抑制剂(四)噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）磺酰脲类－第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列苯脲，格列齐特，格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列美脲非磺脲类胰岛素促分泌剂－瑞格列奈，那格列奈双胍类－苯乙双胍，二甲双胍α糖苷酶抑制剂－阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰岛素增敏剂－噻唑烷二酮类罗格列酮，吡格列酮4●动物胰岛素系从猪或牛胰腺提取后反复结晶而成。●人胰岛素基因重组生物合成人胰岛素。通过基因重组技术，在大肠杆菌或酵母菌中插入编码的人胰岛素基因，经发酵后而产生获得人胰岛素。●人胰岛素类似物通过对胰岛素分子的氨基酸序列进行修饰，改变普通人胰岛素的特性。速效胰岛素类似物长效胰岛素类似物根据胰岛素来源分类门冬胰岛素(Aspart胰岛素，诺和锐)：将胰岛素B链第28位的脯氨酸用门冬氨酸替代而获得。赖脯胰岛素（Lispro,优泌乐）：将胰岛素B链第28位的脯氨酸和29位的赖氨酸互换位置而获得。甘精胰岛素（Glargine胰岛素）：甘氨酸替换A21位天门冬酰胺，B30苏氨酸后连接2个精氨酸而获得。更易形成稳定的六聚体，吸收延缓，皮下注射后不形成明显峰值，较好的模拟了基础胰岛素的分泌。5糖尿病治疗-科学和艺术的结合要使药物发挥更好的作用：早、巧、活、避害早：才能保护β细胞巧：适应患者的生理情况，对病情做一个全面的评估活：灵活地选用不同药物，单或联用，合理的剂量，及时增减，实现达标避害：尽量避免药物副作用6心血管疾病患者的特点餐后血糖升高为主大多数心血管疾病患者糖代谢异常表现为餐后高血糖糖代谢异常特点合并症特点年龄特点合并多种心血管危险因素大多数心血管疾病患者合并高血压、高血脂等老年患者为主大多数心血管疾病患者为老年患者心血管疾病患者特点7欧洲心脏调查：冠心病患者合并糖代谢异常以餐后高血糖为主急性入院择期入院BartnikM,etal.EurHeartJ2004;25:1880–90.餐后高血糖餐后高血糖8中国心脏调查：冠心病患者合并糖代谢异常以餐后高血糖为主Da-YiHu,etal.EuropeanHeartJournal2006;27:2573-2579.新诊断糖代谢异常的人群中80%以上表现为餐后高血糖9中国心血管疾病患者应常规检测OGTT中国高血糖主要以餐后高血糖为主心血管疾病患者高发高血糖单纯检测空腹血糖，不检测OGTT将使大部分心血管疾病合并高血糖患者漏诊餐后高血糖的心血管危害巨大餐后血糖控制良好，有更多心脑血管收益10120简化OGTT试验：方便易行０3060１２０180分钟1985年世界卫生组织（WHO）糖尿病专家委员会对OGTT进行了简化——即仅检测空腹和负荷后2小时血糖11餐后高血糖对多种动脉粥样硬化因子的不良影响内皮素释放•内皮功能↓•血管收缩•NO释放↑•CRP↑•IL-6↑•IL-18↑•TNF-α↑功能蛋白糖化炎性细胞因子黏附分子表达自由基产生•胆固醇附着•内皮功能↓•产生更多有害的脂质•成纤维细胞增生•生长因子↑•平滑肌细胞增殖↑餐后高血糖12FPG(mmol/L)经2小时血糖校正2hPG(mmol/L)经空腹血糖校正00.51.01.52.02.53.03.5多变量风险率6.16.1–6.9≥7.07.87.8–11.0≥11.1p=0.81p=0.83p0.001p0.001NakagamiT.Diabetologia2004;47:385–94.DECODA(n=6,817)全因死亡心血管死亡与空腹血糖相比，餐后高血糖与心血管死亡的关系更加密切13心血管疾病患者多合并高血压、高血脂57%Descriptionofthecontents57%80%合并高血脂合并高血压60%～70%NLSun.PractGeriatr,2009;23(2):84-85Liuhaoetal.ChiJ0fPractInterMedi2007;27(12):965-96714ESC/EASD联合指南推荐:心血管疾病患者应综合控制多重危险因素血压血脂体重吸烟饮食习惯。。。。。血糖•舒张压•收缩压控制目标：＜130/80mmHg•空腹血糖：＜6.0mmol/L•餐后血糖：＜7.5mmol/L•HbA1C：≤6.5%•TC：＜4.5mg/dL•LDL：≤1.8mg/dL•HDL：男＞1.0mg/dL女＞1.2mg/dL•TG：＜1.7mg/dL15心血管疾病患者以老年为主患病率（%）NHIS：NationalHealthInterviewSurvey,UnitedStatesMMWRMorbMortalWklyRep.2007Nov2;56(43):1129-32.NHIS2005年数据年龄≥35岁DM患者自行报告的心脑血管疾病*估计患病率#16老年糖尿病患者低血糖风险高低血糖发生频率（%）1991年普查85万人，研究3年间糖尿病患者发生低血糖情况。60岁以上糖尿病患者的低血糖发生率是59岁以下患者的15-19倍。Pharmacoepidemiologyanddrugsafety.7(6):411-4,1998Nov.013%1%25.4%17.5%17老年糖尿病患者伴肾功能不全比例高＜60ml/min/1.73m22339例年龄＞55岁，高血压和2型糖尿病确诊6个月以上的门诊患者CardiovascDiabetol.2006:3;5:23.18老年糖尿病患者伴心功能不全比例高GREGORYA.etal.DIABETESCARE,2001:24(9):1614-19入选9591例2型糖尿病患者，随访30个月。目的为评价心力衰竭与2型糖尿病间危险因素。随年龄增长，糖尿病患者心力衰竭比率明显增高。19合理选择降糖药包含三方面的内容有效降低血糖安全性不造成低血糖有心脑血管收益合理选择降糖药20磺脲类药物诱导胰岛素分泌电压依赖的Ca2+通道开放Ca2+胰岛素释放胰腺b细胞膜去极化k+Kir6.2SUR1磺脲类降糖药阻断KATP通道SU磺脲类降糖药直接阻断KATP通道21磺脲类药物受体存在的部位SUR1/Kir6.2胰岛β细胞SUR2A/Kir6.2心脏SUR2B/Kir6.2血管平滑肌LebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.部分磺脲类药物不仅仅关闭了胰岛β细胞的ATP敏感性钾通道（KATP通道）,同时也关闭了心肌与血管平滑肌细胞的KATP通道TerzicA.Newfrontiersofcardioprotection.ClinParmacolTher.1999;66:105-109.22KATP通道的生理作用存在部位胰岛b细胞心肌细胞血管平滑肌细胞刺激状态血糖浓度增加时关闭缺血和缺氧状态下开放作用胰岛素分泌1.减少心肌耗能2.潜在心律失常缺血预适应血管扩张FromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.KATP通道的基础状态开放关闭关闭缺血和缺氧状态下开放23磺脲类对心血管存在潜在不良影响钾离子通道存在部位说明SUR1/Kir6.2胰岛β细胞/神经元磺脲类主要作用靶点SUR2A/Kir6.2心脏/骨骼肌磺脲类除作用β细胞外，对其他组织KATP通道也有影响，从而产生胰外作用，影响心肌和血管的缺血性预适应（缺血、缺氧时，通道开放，扩张血管，降低心肌耗氧量）SUR2B/Kir6.1血管平滑肌SUR2B/Kir6.2非血管平滑肌尽管目前尚未有严格的RCTs表明磺脲类增加心血管事件的发生率和死亡率，但目前国内外大多数学者认为磺脲类不适用于存在心绞痛和心肌梗死的患者。24二甲双胍增加外周糖的利用二甲双胍改善b细胞功能AdiposetissueMuscleLiverPancreas二甲双胍降低肝糖产生二甲双胍减少游离脂肪酸，降低脂毒性二甲双胍改善胰岛素抵抗二甲双胍的降糖机制25二甲双胍增加心衰及严重心肺疾病患者乳酸酸中毒风险心血管慎用：严重心肺疾病，65岁以上老年患者慎用心血管病禁忌：心衰，血管内碘剂造影前后48小时禁用，再次使用复查肾功能心衰及严重心肺疾病葡萄糖丙酮酸↑乳酸↑乳酸酸中毒27噻唑烷二酮类的作用机制β-细胞胰岛素分泌？脂肪细胞噻唑烷二酮类肝脏肝糖产生葡萄糖摄取肌肉↓血浆FFA↑胰岛素敏感性=↑葡萄糖转化↑脂肪合成↓脂肪分解和FFA排出↑脂肪细胞数目↓leptin和TNF-α分泌(?)?28机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因11.DiabetesCare2006;29:581–587.2.EurHeartJ2007;28:88-136.3.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留TZD引起的水钠潴留、体重增加加重心衰风险29RECORD最新结果：罗格列酮显著增加心衰发生风险2009ADAannualconference.30《IDF餐后血糖管理指南》推荐：针对餐后高血糖的降糖药药物种类作用机制上市时间(年)α-糖苷酶抑制剂（拜唐苹）与小肠上皮细胞α-糖苷酶竞争性结合，延缓碳水化合物吸收1995格列奈类与磺酰脲类作用机理相似。1998胰岛素速效胰岛素类似物同胰岛素作用机制1996预混胰岛素同胰岛素作用机制1999吸入式胰岛素同胰岛素作用机制2006淀粉不溶素类似物人淀粉样酶的人工合成类似物，通过延缓胃排空，降低胰高血糖素水平。2005DPP-4抑制剂抑制DPP-4活性，使GLP-1水平升高，抑制胰高血糖素的释放，延缓胃排空和增加饱腹感。2006GLP-1衍生物与GLP-1作用相同：刺激胰岛素的分泌，促进β细胞再生，抑制β细胞凋亡，抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空。200531拜唐苹®有效降低2型糖尿病患者血糖水平，尤其是餐后血糖-5.5-1.5-6-5-4-3-2-10血糖降低（mmol/L）PPG1FPG2-1.30%-1.40%-1.20%-1.00%-0.80%-0.60%-0.40%-0.20%0.00%HbA1c降低（%）HbA1c21.ClinDruginvest.2007:27(6):398-405.2.CYPan,etal.DiabeticMedicine.200832拜唐苹降糖效果有超越瑞格列奈的趋势Currentmedicalresearchandopinion.25(3):607-15,2009mar051015202530-1.1%-1.4%13152528mg/dl瑞格列奈阿卡波糖基线*P＜0.05VS基线随机、双盲临床研究：103例T2DM患者接受磺脲+二甲双胍联合治疗，4周导入期后随机增加瑞格列奈（2mgtid）或阿卡波糖（100mgtid）治疗15周HbA1cFPGPPG33拜唐苹®对IGT患者血压的影响舒张压收缩压安慰剂阿卡波糖JAMA.2003;290(4):486-494.与基线比较平均变化P=0.008210-1-2-30369121518212427303336随机化后时间（月）收缩压与基线比较平均变化P0.001210-1-2-30369121518212427303336随机分组后时间（月）平均血压变化（mmHg）收缩压舒张