11《药理学》-抗精神失常药

1抗精神失常药DrugsforPsychiatricDisordersChapter152【目的要求】•掌握吩噻嗪类代表药物氯丙嗪的作用、主要临床应用及主要不良反应，并熟悉其作用机理。•了解氟哌啶醇以及丙咪嗪、碳酸锂等药的作用特点。3NeuropathyPsychopathynote（神经病）（精神病）≠410月10日是世界精神卫生日健康体魄+健康心理美好人生5精神疾病是多种原因引起精神活动障碍的一类疾病的总称。6世界前10种致残的主要疾病中，有5种是精神疾病：抑郁症精神分裂症双相情感障碍酗酒强迫性神经症(摘自中国/WHO精神卫生高层研讨会1999)7•☆发病率：精神病患病率各国报道不一，但多达0.5%-1%。我国目前病人可达600万人，其中每年约有100万人有自杀的倾向，以妇女和儿童多见，对社会和家庭造成沉重的负担。七分遗传三分环境。8精神失常(psychiatricdisorders)是由多种原因引起的精神活动障碍，表现为情感、思维和行为异常。精神分裂症躁狂症抑郁症焦虑症精神活动失调，情感、思维和行为与外界不协调。情绪高涨，思维奔逸，言语动作增多情绪低落，反应迟钝，动作减少，悲观厌世，还有自杀倾向神经衰弱和癔病，焦虑不安抗精神病药抗躁狂药抗抑郁药抗焦虑药910111213天才与精神病之间确实是有联系•政治家中占17%：希特勒、林肯、拿破仑；•科学家中占18%：高尔登、门德耳、安培、哥白尼、法拉弟；•思想家中占26%：罗素、卢梭、叔本华；•作曲家中占31%瓦格纳、普契尼、舒曼；•画家中占37%凡高、毕加索、；•小说家和诗人中占46%福克纳、普鲁斯特、劳伦斯、莱蒙托夫……天才因病易自尽：梵高、海明威……14抗精神病药(antipsychoticdrugs)抗躁狂药(antimanicdrugs)抗抑郁药(antidepressants)抗焦虑药(anxiolytics)常用抗精神失常药物15第一节抗精神病药主要用于治疗精神分裂症也用于其他精神病的躁狂症状（Antipsychoticdrugs）16精神分裂症是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为特征的常见精神病。Ⅰ型Ⅱ型阳性症状为主（幻觉、妄想）阴性症状为主（情感淡漠，主动性缺乏）对Ⅰ型疗效好，Ⅱ型疗效差/无效分为两型：17遗传、神经发育假说谷氨酸假说多巴胺假说5-HT假说精神分裂症的病因学说左旋多巴、促DA释放的苯丙胺可致/加重精神分裂症未治疗的Ⅰ型患者，脑内DA受体数目显著增加目前高效价的抗精神病药均是DA受体拮抗剂18近年来应用重组DNA技术确定脑内存在5种DA亚型受体，但在药理学上，D5符合D1，D3、D4符合D2，因此分别称为：D1样受体——D1、D5D2样受体——D2、D3、D4脑内DA受体及其亚型19①黑质—纹状体通路（D1、D2样受体）：是锥体外系运动功能的高级中枢。DA↓——帕金森病（帕金森综合征）DA↑——不自主运动（手足徐动症、舞蹈病）②中脑边缘系统通路③中脑皮质通路④结节—漏斗通路（D2样受体）：内分泌调控D2样受体，与精神活动、思维、情感反应有关。DA↑精神分裂多巴胺能神经通路及主要功能20•阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的D2样受体，如吩噻嗪类。但可致锥体外系的副作用，这是由于阻断黑质-纹状体通路的D2样受体所致。•阻断5-HT受体，如氯氮平和利培酮，几无锥体外系的副作用。抗精神病作用机制吩噻嗪类硫杂蒽类丁酰苯类其他药物氯普噻吨氟哌啶醇氯氮平二甲胺类氯丙嗪*哌嗪类奋乃静哌啶类硫利达嗪抗精神病药常用吩噻嗪类药的化学结构常用吩噻嗪类药的化学结构23氯丙嗪chlorpromazine冬眠灵wintermine主要阻断脑内多巴胺受体是其抗精神病作用机理，也是长期应用产生不良反应的基础24氯丙嗪阻断的受体种类DA受体（D2）：抗精神病M-受体：抗胆碱作用（口干、便秘、排尿困难等）-受体：致体位性低血压、镇静H1-受体：镇静5-HT受体：潜在的抗精神病氯丙嗪药理作用对内分泌系统的作用对中枢神经系统的作用对植物神经系统的作用抗精神病作用镇吐作用对体温调节的作用26抗精神病作用（神经安定作用）动物：控制活动和躁狂状态，不损伤感觉能力；易诱导入睡，对刺激有良好的觉醒反应；加大剂量不宜引起麻醉；减少攻击行为，使之驯服。正常人：安静、活动减少，对周围事物不感兴趣，理智正常；易入睡，易唤醒，醒后神志清楚，又易入睡27抗精神病作用（神经安定作用）精神分裂患者：服用后能迅速控制兴奋躁动症状，连续应用使之恢复理智，情绪安定、生活自理。但对抑郁无效，甚至加重病情机理：阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2受体。由于同时阻断黑质纹状体中的DA受体，常不同程度引起锥体外系的副作用氯丙嗪与中枢抑制药合用时，后者应适当减量28镇吐作用作用强，小剂量即可抑制阿扑吗啡引起的呕吐。但不能对抗前庭刺激引起的呕吐。还可以治疗顽固性呃逆。机理：小剂量阻断延脑催吐化学感受区D2受体大剂量则直接抑制呕吐中枢。还能抑制呃逆调节中枢。29对体温调节的作用抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，机体随环境温度变化而升降降温特点：不但降低发热者体温，还能降低正常人体温（注意与解热镇痛药比较）30阻断-受体：使血管扩张，血压下降（可致体位性低血压，只能用NA，不能用AD）易产生耐受性，副作用多，不适用于高血压的治疗阻断M-受体：作用较弱（口干、便秘、排尿困难等副作用）对植物神经系统的作用31对内分泌系统的作用催乳素乳房肿大、泌乳FSH、LH延迟排卵催乳素抑制因子促性腺激素生长激素糖皮质激素抑制试用于巨人症主要肾脏排泄，排泄缓慢，停药后数周仍可检测到其代谢产物口服吸收不规则，受多因素影响肝脏代谢90％与血浆蛋白结合，高亲脂性易透过血脑屏障，脑内药物浓度高吸收分布代谢排泄氯丙嗪体内过程血药浓度个体差异明显，坚持剂量个体化33精神分裂症呕吐和顽固性呃逆低温麻醉和人工冬眠氯丙嗪临床应用34精神分裂症对急性患者效果显著，对慢性疗效差对精神分裂症主要用于Ⅰ型，对Ⅱ型疗效差甚至加重病情不能根治，需长期用药甚至终生治疗35呕吐和顽固性呃逆多种药物（强心苷、吗啡、四环素等）及各种疾病（尿毒症、恶性肿瘤）引起的呕吐。对顽固性呃逆也有效对晕动症（晕车、船）所致的呕吐无效，由前庭刺激引起，应用抗组胺药止呕低温麻醉和人工冬眠提高机体对缺氧的耐受力减轻机体对伤害性刺激的反应2、人工冬眠：冬眠合剂（氯丙嗪，哌替啶，异丙嗪）多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥体温基础代谢组织耗氧量人工冬眠1、低温麻醉：配合物理降温37常见不良反应中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力M受体阻断：口干、便秘、眼压升高α受体阻断：体位性低血压内分泌系统：乳房肿大、闭经、生长减慢植物神经系统：药源性精神异常氯丙嗪不良反应38锥体外系在人类，锥体外系主要机能是调节肌张力、协调肌肉活动、维持和调整体态姿势、习惯性动作（如走路时上肢的摆动）等，而锥体系主要是与随意运动，特别是四肢远端小群肌肉（如手肌）的精细活动有关。大脑皮质对躯体运动的管理是通过锥体系和锥体外系两条路径来完成的。只有在锥体外系对肢体保持稳定，并给予适宜的肌张力和协调的情况下，锥体系才能执行其精细的随意活动39急性肌张力障碍帕金森综合征静坐不能阻断DA受体导致胆碱能神经功能相对亢进苯海索(安坦)锥体外系反应41迟发性运动障碍（tardivedyskinesia）迟发性运动障碍：刻板运动、手足徐动症(迟发性多动症)氯氮平治疗锥体外系反应氯氮平阻断D2受体作用比较弱43过敏反应：皮疹、皮炎、粒减、再障等精神异常：兴奋、躁动、消极、抑郁惊厥或癫痫：合用抗癫痫药物44急性中毒反应洗胃、对症处理、中枢兴奋药氯酯醒、严重者进行血透昏睡、血压下降至休克，心肌损害。昏迷至死。4546474849505152535455二抗精神病药物合理使用•1合理剂量•2合理疗程•3单一用药•4慎重换药•5定期复查56躁狂抑郁症又称情感性精神障碍(affectivedisorders)，以情感病态变化为主要症状的精神病。躁狂或抑郁两者之一反复发作——单相型躁狂和抑郁两者交替发作——双相型病因单胺学说可能与脑内单胺类功能失衡有关第二节抗躁狂抑郁症药57NA↑——躁狂（情绪高涨，联想敏捷，活动增多）NA↓——抑郁（情绪低落，言语减少，精神运动迟缓，常自责，甚至自杀）药物治疗学基础按单胺学说理论凡能提高中枢5-HT功能，降低NA功能——抗躁狂症凡能提高中枢5-HT功能，提高NA功能——抗抑郁症5-HT↓（共同基础）585960【药理作用及机制】☆作用机制：抑制脑内NA及DA的释放，并促进其再摄取，使突触间隙NA浓度降低。锂盐能抑制肌醇磷酸酶，从而抑制脑组织中肌醇的生成，减少PIP2的含量。可能与其抗操狂作用有关。【临床用途】治疗躁狂症；对精神分裂症的兴奋躁动也有效抗躁狂药-碳酸锂611、常见胃肠道刺激症状，乏力，手震颤，口渴多尿，体重增加等。轻者可在用药过程中自行消失，但手震颤与多尿则不会消失。重者需减量或停药。2、过量（2mmol/L）致锂中毒，应监测血锂浓度，至1.6mmol/L应停药。静滴生理盐水可加速锂的排泄。【不良反应】62•抑郁症以情绪低落为主要症状。•其病因与发作类型尚未统一，分类和命名也不一致。•抑郁症的治疗应采用综合措施，药物治疗是其中重要部分，但不宜单纯依靠药物，心理治疗和环境改善常起重要作用。抗抑郁症药63646566疗效确切，但生效慢（2~3周）。【作用机制】抑制突触前膜对NA及5-HT的再摄取，使突触间隙递质浓度升高，促进突触传递功能。米帕明（imipramine，丙咪嗪）（一）三环类抗抑郁症药6768697071（二）NA摄取抑制剂•主要抑制NA再摄取•见效快，副作用小•适用于NA缺乏为主的抑郁症地昔帕明、马普替林72（三）5-HT再摄取抑制剂氟西汀•选择性抑制5-HT再摄取；•治疗抑郁症和强迫症（神经性贪食症）；•疗效确切、安全、方便。73合理应用的基本原则：根据患者发病特点和不同类型1.选择药理作用恰当、种类尽可能少的药物；2.使用最低有效治疗剂量；3.合适的给药途径，维持最短必要疗程；4.争取最佳治疗效果并尽量避免药物不良反应及毒副作用。精神疾病的治疗应采用综合措施，包括药物治疗、心理治疗、音乐治疗、工作调整、环境改善等方面的处理。抗精神病药的临床应用74思考题1.氯丙嗪的作用、用途、不良反应2.舒必利、氯氮平、利培酮的作用特点3.碳酸锂、米帕明的作用、用途和不良反应4.抗抑郁症药的分类及代表药5.其他：冬眠合剂75推荐影视•《美丽心灵》（ABeautifulMind）–环球公司(UniversalPictures,USA)–2001年–主演：•罗素·克洛（RussellCrowe）•埃德·哈里斯（EdHarris）•珍妮弗·康奈利（JenniferConnelly）–导演：•朗·霍华德（RonHoward）