肺癌精准治疗新进展

肺癌精准治疗新进展LiT,etal.JClinOncol.2013Mar10;31(8):1039-49.ALKHER2BRAFPIK3CAAKT1MAP2K1NRASROS1RETKRASEGFRUnknownFGFR1AmpEGFRvlllPI3KCAEGFRDDR2UnknownSquamouscellcarcinoma*Adenocarcinoma*NSCLCasonediseaseHistology-basedsubtypingMolecular-basedsubtyping分水岭20012004200520172008非选择人群以OS为终点临床试验：巨大人群，靶向治疗获益不明显•IDEAL1&21-2•ISEL3•BR214•INTEREST5•INTACT1&26-7•TALENT8•TRIBUTE9•SATURN10IPASS全球首个优势人群靶向治疗研究11以突变选择人群以PFS为终点,临床试验：相对较小的人群，靶向治疗获益明显•NEJ00212•WJOG340513•OPTIMAL14•EURTAC15•ENSURE16•LUX-Lung317•Lux-Lung618•CONVINCE19未来1.FukuokaM,etal.JClinOncol.2003Jun15;21(12):2237-46.2.KrisMG,etal.JAMA.2003Oct22;290(16):2149-58.3.ThatcherN,etal.Lancet.2005Oct29-Nov4;366(9496):1527-37.4.ShepherdFA,etal.NEnglJMed.2005Jul14;353(2):123-32.5.KimES,etal.Lancet.2008Nov22;372(9652):1809-18.6.GiacconeG,etal.JClinOncol.2004Mar1;22(5):777-84.7.HerbstRS,etal.JClinOncol.2004Mar1;22(5):785-94.8.GatzemeierU,etal.JClinOncol.2007Apr20;25(12):1545-52.9.HerbstRS,etal.JClinOncol.2005Sep1;23(25):5892-9.10.CappuzzoF,etal.LancetOncol.2010Jun;11(6):521-9.11.MokTS,etal.NEnglJMed.2009Sep3;361(10):947-57.12.MaemondoM,etal.NEnglJMed.2010Jun24;362(25):2380-8.13.MitsudomiT,etal.LancetOncol.2010Feb;11(2):121-8.14.ZhouC,etal.LancetOncol.2011Aug;12(8):735-42.15.RosellR,etal.LancetOncol.2012Mar;13(3):239-46.16.WuYL,etal.AnnOncol.2015Sep;26(9):1883-9.17.SequistLV,etal.JClinOncol.2013Sep20;31(27):3327-34.18.WuYL,etal.LancetOncol.2014Feb;15(2):213-22.19.ShiYK,etal.AnnOncol2017;mdx359,从临床选择走向精准治疗江山如此多娇，引无数英雄竞折腰人群时机如何精准？早期NSCLC耐药CNS转移一线治疗早期NSCLC辅助治疗耐药耐药后该如何处理？CNS转移新药物新希望人群精准早期NSCLC辅助治疗耐药耐药后该如何处理？CNS转移新药物新希望人群精准在已有的TKIs辅助治疗的数据中，TKIs初步显示出了优越性，但也有部分阴性结果MilovancevA,etal.OncoTargetsTher.2015Oct13;8:2915-21.研究患者数分期目标人群既往治疗辅助方案DFSSWOGS0023243(计划840)IIIA-IIIB未选择同步放化疗吉非替尼vs安慰剂吉非替尼组生存劣效NCICBR.19503(计划1160)IB-IIIA未选择切除±辅助化疗吉非替尼vs安慰剂吉非替尼组生存劣效(HR=1.84;P=0.40)MSKCC167I-IIIEGFR外显子19或21突变切除±辅助化疗厄洛替尼/吉非替尼vs无TKIsTKI优效2年DFS89%vs.72%RADIANT161EGFR+IB-IIIAEGFR+IHC或FISH切除±辅助化疗厄洛替尼vs安慰剂TKI优效，但分层检验无显著性SELECT100IA-IIIAEGFR外显子19或21突变切除±辅助化疗±放疗厄洛替尼TKI优效2年DFS89%中国II期研究60IIIA-N2EGFR外显子19或21突变切除培美曲塞/卡铂+吉非替尼TKI优效中位DFS39.8vs.27.0个月来自PKU肿瘤医院的中国研究257I-IIIAEGFR外显子19或21突变切除±辅助化疗厄洛替尼或吉非替尼或埃克替尼TKI优效(P=0.033)完全切除的II-IIIA(N1-N2)期NSCLCEGFR活化突变(外显子19缺失或外显子21L858R)ECOGPS0-118岁≤年龄75岁n=220R吉非替尼250mg/d治疗24个月或直到疾病进展或出现不可接受的毒性长春瑞滨(25mg/m2第1&8天)+顺铂(75mg/m2第1天)每3周，持续达4个周期1:1DFS主要终点：•DFS次要终点：•3年DFS率、5年DFS率、OS、5年OS率、安全性、HRQoL(FACT-L,LCSS,TOI)、探索性生物标志物分析分层因素：•EGFR突变•N分期疗效评估：•每12周ECOGPS:东部肿瘤协作组体力状态评分；DFS:无病生存；FACT-L:癌症治疗功能性评估-肺癌；HRQoL:健康相关生活质量；LCSS:肺癌症状量表；OS:总生存；R:随机分组；TOI:试验终点指数WuYL,etal.2017ASCOAbstract8500.吉非替尼(G)vs.长春瑞滨/顺铂(VP)用于伴EGFR活化突变的II-IIIA(N1-N2)期NSCLC的辅助治疗(ADJUVANT)：一项随机III期试验10080604020001224364860DFS(%)△10.7m3年DFS率34%vs27%吉非替尼长春瑞滨+顺铂患者数111111事件6559中位,月(95%Cl)28.7(24.9,32.5)18.0(13.6,22.3)复发HR=0.6095%Cl0.42,0.87;p=0.005时间(月)WuYL,etal.2017ASCOAbstract8500.吉非替尼(n=106)长春瑞滨+顺铂(n=87)AE,n(%)所有级别≥3级所有级别≥3级总体AE61(57.5)13(12.3)70(80.5)42(48.3)中性粒细胞减少3(2.8)0(0.0)46(52.9)30(34.5)贫血2(1.9)1(0.9)44(50.6)5(5.7)白细胞减少4(3.8)0(0.0)41(47.1)14(16.1)骨髓抑制0(0.0)0(0.0)12(13.8)3(3.4)恶心3(2.8)0(0.0)38(43.7)6(6.9)呕吐5(4.7)0(0.0)36(41.4)8(9.2)厌食症2(1.9)0(0.0)20(23.0)0(0.0)皮疹43(40.6)1(0.9)0(0.0)0(0.0)ALT升高29(27.4)2(1.9)3(3.4)0(0.0)AST升高12(11.3)2(1.9)1(1.1)0(0.0)腹泻28(26.4)1(0.9)4(4.6)0(0.0)咳嗽11(10.4)0(0.0)15(17.2)0(0.0)疲劳4(3.8)0(0.0)10(11.5)0(0.0)发热1(0.9)0(0.0)9(10.3)1(1.1)•ADJUVANT达到主要终点：吉非替尼疗效优于VP，具有统计学意义；•吉非替尼不良事件与既往报道一致；未出现间质性肺病；•吉非替尼2年的辅助治疗时间是合理安全的；•吉非替尼辅助治疗或可成为可切除N1/N2EGFR突变NSCLC患者的首选治疗方案。•靶向组优于化疗组•靶向组差于化疗组•靶向组等同于化疗组显著推迟的疾病复发明显提高的生活质量相应降低的心理负担Yes！No！Yes！OS成熟了会怎么样？术后复发模式XuST,etal.2017WCLCPOSTERP2.03•吉非替尼辅助治疗将术后复发风险最高的时间和脑转移风险最高的时间推迟一倍；•脑、肺和局部淋巴结转移在ADJUVANT研究的两组患者中都是主要的术后复发模式。吉非替尼辅助治疗降低了复发风险、推迟了复发时间。分层因素：•EGFR突变类型：19号/21号外显子突变•组织学类型：腺癌/非腺癌•吸烟状态：吸烟/非吸烟*#第7版TNM分期&IASLC标准,LungCancer2005;49:25-33*非吸烟者指：从未吸烟或一生中吸烟≤100支，其余患者都认为是吸烟者数据截止日期:2017年6月15日,厄洛替尼组中位随访时间为33.2个月，NP组为28.1个月长春瑞滨25mg/m2i.v.d1,8,顺铂75mg/m2i.v.d1,21d×4周期厄洛替尼150mgPOQD最多连续2年除非肿瘤复发或毒性反应不能耐受1:1随机关键入选标准•IIIA期NSCLC#•R0切除术后&•既往无抗肿瘤治疗•EGFR外显子19或21突变•年龄≧18岁&≦75岁•ECOGPS0–1研究终点•主要研究终点：–2-年DFSR•次要研究终点:–DFS–OS–安全性(NCICTCAE4.0)–QoL–探索性分子标志物分析N=94多中心随机2期的研究，比较厄洛替尼与化疗作为IIIA期EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗的疗效与安全性事件数,n(%)16(31.4)22(43.1)中位DFS,月(95%CI)42.41(31.67,-)20.96(12.29,32.36)HR(95%CI)0.268(0.136,0.531)P-值(log-ranktest)0.001P-值(分层log-ranktest)0.001厄洛替尼(n=51)NP(n=51)2-年DFSR,%81.3544.62P-值0.0013-年DFSR,%54.2419.83P-值0.01101224364860时间(月)0.00.20.40.60.81.0DFS患者数厄洛替尼NP5151422229139300NP删失厄洛替尼组81.35%44.62%54.24%19.83%DFS(ITT人群)厄洛替尼可作为IIIA期EGFR突变NSCLC患者完全切除术后辅助治疗的选择ChangliWangetal.2017WCLCOralOA16.04到中流击水，浪遏飞舟早期NSCLC辅助治疗耐药耐药后该如何处理？CNS转移新药物新希望人群精准早期NSCLC辅助治疗耐药耐药后该如何处理？CNS转移新药物新希望人群精准到中流击水，浪遏飞舟•近2/3的EGFR-TKIs获得性耐药突变是EGFR-T790M突变•第三代TKI特异性抑制EGFR19Del，L858R，T790M，同时避免EGFR野生型相关副反应WuYL,etal.ELCC2015.Poster241.UnknownHER2(ERBB2)T790MSmallcelltransformation+T790MSmallcelltransformation+METamplificationMETamplificationMETamplification+T790MHER2(ERBB2)+T790MSmallcelltransformationT790MT790MWtEGFRm吉非替尼阿法替尼奥希替尼WtEGFRmWtEGFRmT790MWt相关IC501X10X100XMokTS,etal.NEnglJMed