狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略

狼疮性肾炎(LN)：减少尿蛋白/延缓肾衰进展的策略LN：减少尿蛋白/延缓肾衰进展的策略LN减少尿蛋白有何临床意义？蛋白尿是肾功能恶化的重要危险因素GFR降低与基线蛋白尿的关系大量蛋白尿加速肾功能恶化减少蛋白尿延缓GFR降低LN时尿蛋白治疗的目标值是什么？LN时减少尿蛋白的治疗策略有哪些？蛋白尿是CKD预后不良的标志蛋白尿与肾功能恶化密切相关并增加心血管病变的危险性。NKF.AJDK.2002,39.S1微量白蛋白尿是内皮功能障碍的标志和心血管病变的危险因素。SarafidisPA.NDT，2006；21：2366降低蛋白尿保护肾功能并减少心血管事件PantelisA,AJDK,2007;49:12蛋白尿对肾脏的损害蛋白尿对肾小管细胞的毒性作用在大多数进行性肾功能衰竭动物模型，可以观察到大量蛋白质在系膜区积聚，促进系膜细胞增生，增加细胞外基质（ECM）蛋白产生，加重肾小球硬化。肾小管液内过多的蛋白可以导致肾小管中产生有害物质（氧自由基、补体C5b-9、趋化因子等），致肾小球和肾小管损伤，也可引起TGF-β分泌，引起肾小球系膜细胞增殖或间质成纤维细胞增殖。蛋白尿对近端肾小球上皮细胞的直接毒性作用过度蛋白尿超过肾小球重吸收能力，从而增加溶酶体的负荷，引起溶酶体肿胀、破裂，溶酶体中大量蛋白酶释放，引起近端肾小管上皮细胞损伤。蛋白尿可以改变肾小管细胞生物活性尿蛋白可以调节肾小球细胞功能，改变它们的生长特性和细胞因子及基质蛋白的表型。近端肾小管上皮MCP-1表达增加，内皮素-1合成及释放增加AmnInternMed1995;123:754蛋白尿是肾功能恶化的重要危险因素肾小球疾病时蛋白尿越严重，GFR进行性减退的危险越大GFR降低与基线蛋白尿的关系：随着尿白蛋白水平的增加，终末期肾病的发生风险逐渐增加0500100015002000250030003500400045006045-5930-4415-29eGFR（ml/min/1.73m2）正常蛋白尿微量蛋白尿大量蛋白尿10年ESRD危险比65589名成人受试者，随访10.3年HallanSI,etal.JAmSocNephrol2009;20(5):1069-77.在不同eGFR水平的患者中，随着尿白蛋白水平的增加，终末期肾病的发生危险均逐渐增加符**，男，46岁7年前肾活检为膜性肾病(小球及小管间质无慢性化病变），大量蛋白尿，用激素，CsA，ACEI治疗半年效果欠佳，去**中医学院长期中药治疗（未间断），尿蛋白始终2g/d。7年后发展到ESRD，血肌酐760umol/L。减少尿蛋白可延缓GFR降低MDRDStudy治疗蛋白尿（降压和低蛋白饮食）4个月时，尿蛋白每减少1.0g/d，随后GFR的降低减少1.0ml/min/yREINStudyACEI治疗3个月时，尿蛋白每减少1.0g/d，随后GFR的降低减少2.0ml/min/y尽可能减少尿蛋白理想目标：使尿蛋白减至＜0.5g/天AnnInternMed2001；135：73Lancet2001；357：1601LN时尿蛋白治疗的靶目标是什么？LN：减少蛋白尿/延缓肾衰进展的策略非免疫抑制治疗：控制血压ACEI、ARB、联合使用ACEI/ARB控制蛋白摄入抗凝免疫抑制治疗：血浆置换、免疫吸附、免疫球蛋白冲击、干细胞移植激素、CTX、Aza、雷公藤多肽新型免疫抑制剂在LN中的应用MMF、FK506、CsA、LEF多靶点治疗利妥昔单克隆抗体(rituximab)阿巴西普(Abatacept)抗蛋白尿治疗的推荐等级LevelA有1个以上大型高质量对照临床研究的证据LevelB有对高质量临床研究二次分析结果或随机对照研究证据LevelC有观察性或实验性肾脏病研究证据控制血压(A)*血压控制的靶目标值:*常规目标（140/80mmHg）*低目标（125/75mmHg）（MDRD、ABCD、AASK）*低目标使蛋白尿减少50%（MDRD）,常规目标蛋白尿增加2~3倍（AASK，ABCD）*低目标组基线蛋白尿越多者，蛋白尿减少的幅度越大（MDRD）*低目标血压可以很好耐受（MDRD、ABCD、AASK）*推荐将坐位收缩期血压≤125mmHg作为目标值ACEI的使用（A）ACEI不仅具有肾脏保护作用，还有心脏保护作用ACEI具有明确的肾脏保护作用AIPRI,REIN雷米普利降低死亡、中风和心肌梗死的混合终点和上述单一事件终点（n＞9,000）HOPE大剂量ACEI的抗蛋白尿和肾保护作用优于常规剂量KI2002，NEJM2002，AJKD2002推荐患者使用可以耐受的最大剂量JAMA2003，NEJM2002，AJKD2002低剂量ACEI耐药时增加剂量可改善耐药JAmCollCardiol2002ACEI不能耐受的患者（咳嗽、血管神经性水肿、过敏）ARB往往可以耐受KI2001ARB升高血钾的作用较ACEI弱KI2000ARB对Ⅱ型糖尿病具有良好肾保护作用，而ACEI在这一组人群尚无大样本临床研究证据DiabetesCare2002，KI2001，2000大剂量ARB的抗蛋白尿作用优于常规剂量JHypertens.2007，KI2002，NEJM2001大剂量较常规剂量ARB更有可能逆转左心室肥厚JHypertens2001ARB的使用（A）贝那普利使蛋白尿下降52%与安慰剂比有显著差异（P0.001）HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.52%012243620100-10-20-30-40-50-60-70-801组：贝那普利组2组：贝那普利亚组3组：安慰剂亚组月蛋白尿水平变化（%）Vibertietal.Circulation2002;106:672–8LiPK,etal.AmJKidneyDis2006;47:751-60.缬沙坦显著降低尿白蛋白水平缬沙坦80-160mg氨氯地平5-10mg24周时UAER较基线的变化%44%8%n=146n=145p0.001-50-40-30-20-1002型糖尿病合并微量白蛋白尿患者缬沙坦显著降低微量白蛋白尿P=0.03vs基线3.53.02.52.01.51.00.5012245276104安慰剂组缬沙坦组尿蛋白水平(g/d)HKVIN研究IgA肾病患者缬沙坦显著降低尿蛋白水平*p0.05vs160mg;**p=0.021vs.160mgHollenbergNK,etal.JHypertens2007;25:19216–25%–57%–66%*30周时BP130/80mmHg患者的UAER较基线的中位变化(%)12%19%30周时UAER20g/min的患者比例(%)24%**靶剂量缬沙坦更显著降低白蛋白尿缬沙坦160mg缬沙坦320mg缬沙坦640mg缬沙坦160mg缬沙坦320mg缬沙坦640mg-70-60-50-40-30-20-100051015202530n=44n=32n=32n=131n=130n=130不同剂量ARB减少蛋白尿的疗效比较50mg100mg200mg73例CRI患者，服用氯沙坦00.20.40.60.81.0ROAD:最佳抗蛋白尿剂量贝那普利氯沙坦20mg61%100mg57%30mg16%150mg14%40mg4%200mg11%40mg4%200mg4%Noresponse6%Noresponse7%HouFF，JAmSocNephrol，2007；18：1889ACEI和ARB联合用药（A）ACEI/ARB的抗蛋白尿作用优于两药单用KI2003，Lancet2003，BMJ2000ACEI/ARB时高血钾发生率与单用ACEI相似Lancet2003，KI2003缬沙坦160mg缬沙坦320mg缬沙坦640mg头痛6(3.9)7(6.0)11(9.2)头晕7(4.5)1(1)10(8.3)背痛5(3.2)5(4.3)7(5.8)上呼吸道感染8(5.2)8(6.8)7(5.8)鼻咽炎5(3.2)6(5.1)6(5.0)腹泻5(3.2)7(6.0)6(5.0)低血糖2(1.3)2(1.7)6(5.0)外周水肿4(2.6)9(7.7)5(4.2)恶心4(2.6)5(4.3)5(4.2)高血钾5(3.2)6(5.1)3(2.3)靶剂量缬沙坦耐受性良好，不良反应无剂量依赖性缬沙坦640mg头痛、头晕稍有增多，高血钾没有剂量依赖性，无低血压报告HollenbergNK,etal.JHypertens2007;25:19216ManciaG,etal.JHypertens2007;25(6)1105-87.KDOQI.AmJKidneyDis2007;49(2Suppl2):S12-154.指南推荐：降蛋白尿至尽量接近正常水平采用靶剂量RASI用于肾脏保护2007ESH/ESC高血压指南防止肾功能不全的进展需要降低蛋白尿至尽量接近正常水平2007KDOQI指南ARB/ACEI的靶剂量应尽可能采用剂量范围中的较大剂量;缬沙坦起始剂量80-160mg,靶剂量80-320mg控制蛋白质摄入量（A）蛋白质摄入量由正常水平（1.0~1.5g/kgIBW/d）减至0.7g/kgIBW/d可使蛋白尿减少50%KI2001使蛋白饮食适用于糖尿病和非糖尿病CKDKI2001，KI2002蛋白尿＜0.25/d时，低蛋白饮食不再使之降低，但能延缓其发展成大量蛋白尿KI2001用大豆蛋白取代动物蛋白有抗蛋白尿和抑制肾硬化的作用（含抗氧化物和NO供体）AJKD2001，KI2002检查饮食蛋白摄入量推荐测24h尿尿素KI2001抗凝治疗对出现小叶间动脉或毛细血管袢内较多血栓患者，抗凝治疗尤为重要。LN，入院查pro+++，cr308，HB72g/L,PLT64G/L,ACL-IgG阳性，ACL-IgM阴性肾活检：LNV+III（特异之处为广泛的毛细血管袢皱缩及较多小动脉血栓）用强的松50mg/d，MMF1.0g/d，及氯吡格雷、尿激酶效果欠佳，逐渐出现无尿，血肌酐最高1100，血液透析治疗半年后才出现小便，目前已经脱离血液透析半年,现在尿量1500ml/d左右，cr400左右。此期间患者一直服用强的松25mg/日，MMF1g/d，氯吡格雷50mg/日LN：减少蛋白尿/延缓肾衰进展的策略非免疫抑制治疗：控制血压ACEI、ARB、联合使用ACEI/ARB控制蛋白摄入抗凝免疫抑制治疗：血浆置换、免疫吸附、免疫球蛋白冲击、干细胞移植激素、CTX、Aza、雷公藤多肽新型免疫抑制剂在LN中的应用MMF、FK506、CsA、LEF多靶点治疗利妥昔单克隆抗体(rituximab)阿巴西普(Abatacept)一些免疫抑制剂作用机理选择标准:42名WHOIV型狼疮性肾炎尿蛋白1g/24h血清白蛋白35g/l排除血清肌酐3.4mg/dl和威胁生命的并发症治疗方案:疗程1年第1组MMF(1.0bid)+强的松0.8mg/kg/d，6个月时强的松10mg/d+MMF0.5bid第2组口服环磷酰胺2.5mg/kg/d+强的松0.8mg/kg/d，第6个月时强的松10mg/d+硫唑嘌呤1.5mg/kg/d吗替麦考酚酯治疗弥漫性狼疮性肾炎ChanTM,LiFK,TangCS,etal.NEnglJMed.2000Oct19;343(16):1156-62MMF与CTX研究一ChanTM,etal.NEnglJMed2000;343:1156-62临床疗效比较MMF与CTX研究一MMF与CTX研究二:ALMS试验本研究共有370例Ⅲ型～Ⅴ型LN患者入组患者被随机分入MMF组（目标剂量为3g/d，n=185）或静脉用环磷酰胺组（每月冲击剂量0.5g～1.0g/m2，n=185）两组患者均同时服用强的松（最大剂量60mg/d）,诱导治疗期为24周诱导期主要评估终点是治疗24周时的疗效反应即尿蛋白/肌酐