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蛋白A免疫吸附的原理以及在肾病风湿性疾病的临床应用吴鸿精1提纲1.蛋白A免疫吸附的原理与技术特点2.蛋白A免疫吸附的临床应用进展与实践3.蛋白A免疫吸附的临床治疗操作精2血液净化(BloodPurification)血液中致病因子机体内正常成分疾病质或量的改变从体内清除外源性致病因子血液净化精3血液净化基本原理血液净化基本原理血液净化方法原理临床应用膜分离技术基于分子大小的分子筛原理-血液透析（HD、HF、HDF）-腹膜透析-血浆分离等-活性炭吸附-树脂吸附-胆红素吸附-炎症因子吸附-白蛋白吸附等-免疫吸附-内毒素吸附等吸附物理吸附基于分子的物理特征如电荷、疏水性、表面结构等技术生物亲和吸附-基于分子的化学和生物化学特征-亲和层析原理精4免疫吸附的定义免疫吸附：将患者血浆分离后流经一种器械，通过该器械的活性配基（如蛋白A）的特异性结合去除免疫球蛋白的血液净化疗法。ASFA（AmericanSocietyforApheresis，美国血液净化协会）的定义：选择性免疫吸附针对免疫球蛋白，不吸附血浆的其他成分特异性免疫吸附针对某种致病抗体，不吸附其他抗体精5选择性与特异性免疫吸附配基抗体结合位点结合原理被吸附抗体产品举例蛋白A免疫球蛋白Fc段生物亲和（高亲和力）IgG、IgA、IgM蛋白A免疫吸附柱（广州康盛）、Immunosorba（费森尤斯）类蛋白A多肽Globaffin（费森尤斯）羊抗人Ig多抗Ig-Therasorb（美天旎）色氨酸、苯丙氨酸疏水作用（低亲和力）ImmusorbaPH-350，TR-350（旭化成）选择性免疫吸附配基抗体结合位点结合原理被吸附抗体产品举例鼠抗人IgE单抗/IgE受体免疫球蛋白Fab段（可变区）抗原-抗体特异性相互作用，或配体-受体特异性相互作用IgEIgE-Therasorb（美天旎）抗β肾上腺素受体抗体β肾上腺素受体片段Coraffin（费森尤斯）乙酰胆碱受体片段抗乙酰胆碱受体抗体MedisorbaMG小牛胸腺DNADNA免疫吸附柱抗dsDNA抗体、ANA特异性免疫吸附精6蛋白A免疫吸附◆蛋白A是金黄色葡萄球菌细胞壁蛋白。◆整个蛋白A分子包含E、D、A、B、C和X六个结构域，E、D、A、B和C结构域能特异性地与免疫球蛋白Fc段结合。蛋白A的B结构域二级结构示意图金黄色葡萄球菌精7蛋白A与免疫球蛋白的结合◆每个蛋白A能同时结合两个IgG分子，形成“三明治”样结构。◆蛋白A也能与免疫球蛋白Fab段骨架区结合，该结合不影响抗原-抗体反应，可能与蛋白A的免疫调节功能有关。因此，蛋白A免疫吸附可能具有清除功能以外的更大意义（研究中…）。精8蛋白A免疫吸附与血浆置换、双重血浆滤过的比较血浆置换双重血浆滤过蛋白A免疫吸附抗体去除效果一般较好非常好特异性/选择性无选择性部分选择性选择性/特异性再生血浆量1倍血浆体积（需补充新鲜血浆，再生血浆量非常受限制）1-2倍血浆体积（需补充人血白蛋白，再生血浆量受限制）2-3倍血浆体积（无需补充，再生血浆量理论上不受限制）治疗副作用-过敏反应可能出现（输入异体血浆）可能出现（输入异体人血白蛋白）很少-出血倾向可能出现（凝血因子被清除）可能出现（凝血因子损失）没有-交叉感染可能出现（输入异体血浆）可能出现（输入异体人血白蛋白）没有-蛋白损失几乎损失了所有血浆蛋白白蛋白、凝血因子损失较大几乎没有精9蛋白A免疫吸附与其他免疫吸附产品的比较蛋白A免疫吸附以氨基酸为配基的免疫吸附DNA免疫吸附配基重组蛋白A苯丙氨酸/色氨酸小牛胸腺DNA抗体吸附能力高亲和力（生物亲和）低亲和力（疏水作用）高亲和力（抗原-抗体作用）选择性/特异性选择性吸附，对免疫球蛋白的选择性高选择性吸附，对免疫球蛋白的选择性稍低特异性吸附吸附抗体的类型各种致病抗体各种致病抗体抗dsDNA抗体、ANA单次/反复使用反复使用一次性使用一次性使用适应症自身免疫性疾病、器官移植（脱敏、抗排斥自身免疫性疾病系统性红斑狼疮精10提纲1.蛋白A免疫吸附的原理与技术特点2.蛋白A免疫吸附的临床应用进展与实践3.蛋白A免疫吸附的临床治疗操作精11蛋白A免疫吸附的临床应用范围◆自身免疫性疾病◆器官移植-术前脱敏（PRA高，ABO不相容等）-术后抑制急性排斥反应-移植围手术期（根据文献资料和临床实践）精12蛋白A免疫吸附的临床应用范围自身免疫性疾病◆肾脏疾病：抗肾小球基膜抗体疾病、局灶节段性肾小球硬化脂蛋白肾病、急性进展性肾小球肾炎、狼疮肾炎膜增殖性肾炎、过敏紫癜性肾炎◆风湿病：系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎ANCA相关性血管炎、干燥综合征◆血液系统疾病：血友病、原发性血小板减少性紫癜（ITP)冷球蛋白血症◆神经系统疾病：格林-巴利综合症、重症肌无力、多发性硬化慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根性神经病◆心血管疾病：扩张型心肌病◆皮肤病：天疱疮（根据文献资料和临床实践）精13蛋白A免疫吸附的临床应用范围Year2010年2013年2016年Diseasename慢性局灶性脑炎（Rasmussen脑炎）慢性局灶性脑炎（Rasmussen脑炎）特应性皮炎/特应性湿疹，顽固性血友病（凝血因子抑制物）血友病（凝血因子抑制物）血友病（凝血因子抑制物）冷球蛋白血症冷球蛋白血症冷球蛋白血症扩张型心肌病，特发性扩张型心肌病，特发性扩张型心肌病，特发性免疫性血小板减少性紫癜免疫性血小板减少性紫癜多发性硬化多发性硬化神经系统副肿瘤综合征神经系统副肿瘤综合征神经系统副肿瘤综合征副蛋白血症多发性神经病副蛋白血症脱髓鞘性神经病副蛋白血症脱髓鞘性神经病/慢性获得性炎症性脱髓鞘性多发性神经病难治性类风湿性关节炎，难治性天胞疮天胞疮肾移植，ABO血型相容肾移植，ABO血型不相容血栓性微血管病，志贺毒素介导数据来自《ASFA血液净化临床应用指南》（2010年、2013年、2016年），美国血液净化协会（ASFA，AmericanSocietyforApheresis）精14蛋白A免疫吸附的临床应用范围-主要结论：蛋白A免疫吸附的适应症越来越多，临床应用范围逐步扩大。指南中大量与抗体相关或抗体介导的血浆置换的适应症，随着临床证据的丰富，有望逐步替换为蛋白A免疫吸附疗法。蛋白A免疫吸附是ASFA认可的一种免疫吸附疗法。精15蛋白A免疫吸附临床应用的理论基础与应用方式迅速从循环中清除致病抗体和循环免疫复合物，减轻器官损伤，缓解和控制病情。作为药物（激素+免疫抑制剂）的有效辅助疗法：-常规情况下和药物进行联合治疗。-在药物抵抗或不耐受的情况下作为替代治疗。-在疾病活动期且其他疗法不能迅速起效时作为挽救治疗。精161.系统性红斑狼疮/狼疮肾炎2.抗肾小球基膜抗体疾病3.ANCA相关性血管炎蛋白A免疫吸附的主要适应症（肾内科/风湿免疫科）精17蛋白A免疫吸附的主要适应症（肾内科/风湿免疫科）适应症使用例数具体医院名称ANCA相关性血管炎13浙江大学附属第一医院华中科大附属同济医院厦门市第二医院抗GBM抗体疾病6西安交大附属第一医院华中科大附属同济医院郑大一附院厦门市第二医院杭州市中医院SLE/LN12华中科大附属同济医院西京医院解放军174医院北京医院厦门市中山医院包头市第四医院浙江省人民医院肾移植27西安交大附属第一医院华中科大附属协和医院解放军181医院浙大国际医院郑大一附院河南省人民医院上海仁济医院注：本表只统计到已收集/反馈临床数据的病例。精18系统性红斑狼疮/狼疮肾炎典型的自身免疫性疾病，多种自身抗体明确具有致病性。研究发现多种自身抗体具有致病性[2]HohensteinB,etal.AtherosclerSuppl.2013Jan;14(1):185-9.[1]RahmanAandIsenberDA.NEnglJMed.2008;358(9):929-39.精19系统性红斑狼疮/狼疮肾炎[3]KronbichlerA,etal.AutoimmunRev.2016Jan;15(1):38-49..清除血浆中的大量自身抗体，有利于迅速控制和缓解病情。免疫吸附（IA）与血浆置换（PE）比较，治疗SLE/LN的疗效和安全性如何？PE和IA对于难治性和妊娠的SLE患者都是有效的治疗策略。高亲和力免疫吸附柱的抗体清除效果（降低约75%，1次治疗）好于低亲和力免疫吸附柱，也好于PE（降低约60%，2-4次治疗）。总体而言，IA的副作用低于PE。对于PE和IA，均缺乏随机对照试验的数据支持。2016年发表于AutoimmunityReviews的一篇系统性综述。-检索并筛选的文献：PE，15篇，10例以上/篇，共270例（1981-2011年）；IA，14篇，5例以上/篇，共158例（1990-2013年）。-高亲和力免疫吸附柱：蛋白A免疫吸附柱，Ig-Therasorb，Globaffin低亲和力免疫吸附柱：以氨基酸为配基的吸附柱，Selesorb-主要结论精20临床案例：共治疗予免疫2000年德国的一项研究。-患者情况：8例免疫抑制剂抵抗的重症SLE患者。-治疗过程：每次治疗再生血浆量6-8L，每天或隔天治疗一次，总再生血浆量26.5-113.7L（平均69±30.4L），PA-IA期间未给-疗效：1.anti-dsDNA显著下降，anti-dsDNA(IgG3)和anti-dsDNA(Ig4-17次，抑制剂。率相当。G)的下降2.血清肌酐和蛋白尿水平显著下降。系统性红斑狼疮/狼疮肾炎蛋白A免疫吸附（PA-IA）用于药物抵抗的重症SLE[4]BraunN,etal.NephrolDialTransplant.2000Sep;15(9):1367-72.精21系统性红斑狼疮/狼疮肾炎-疗效：3.SLAMscore在IA后由23.8±4.2降至7.9±4.3，最后一次随访（随访期半年到一年）继续降至4.5±3.6。4.激素用量下降50%以上，泼尼松龙月累计用量吸附前为1219±1502mg，吸附后一个月为549±452mg。蛋白A免疫吸附用于免疫抑制剂抵抗的重症SLE患者是有效的。蛋白A免疫吸附可以清除致病抗体，改善病情和器官功能，并减少激素用量。[4]BraunN,etal.NephrolDialTransplant.2000Sep;15(9):1367-72.-主要结论蛋白A免疫吸附（PA-IA）用于药物抵抗的重症SLE精22RPGN&抗肾小球基膜抗体疾病&Goodpasture综合征&ANCA相关性血管炎急性进展型肾小球肾炎（急进性肾炎，RPGN）I型：抗肾小球基膜抗体疾病II型：免疫复合物型III型：ANCA相关性血管炎（原发性小血管炎）抗肾小球基膜肾炎（肾炎+抗体阳性）Goodpasture综合征（肾炎+抗体阳性+肺出血）Wegener肉芽肿微型多血管炎Churg-Strauss综合征精23抗肾小球基膜抗体疾病&Goodpasture综合征[5]BiesenbachP,etal.PLoSOne.2014Jul31;9(7):e103568.由抗GBM抗体介导的肾小球和肺毛细血管广泛损害的自身免疫性疾病。起病急、进展快、预后差，未治疗者死亡率高达75%-90%。临床案例：2014年奥地利的一项研究。-患者情况：10例抗GBM抗体疾病患者，8例合并肺出血，2例需要呼吸机，6例需要透析。-治疗过程：蛋白A免疫吸附每次治疗再生血浆量为2.5-3倍血浆体积，治疗22.7±12.1次，持续治疗85±112天。其中5例在血浆置换治疗无效后转为蛋白A免疫吸附。精24抗肾小球基膜抗体疾病&Goodpasture综合征-疗效：1.anti-GBM清除效果：每次治疗下降率71.1-86.4%，2-9次治疗后转阴（＜10U/ml），继续治疗期间及随访1个月、1年和最后一次随访（平均随访29个月）分别仍维持阴性，没有反弹。[5]BiesenbachP,etal.PLoSOne.2014Jul31;9(7):e103568.精25抗肾小球基膜抗体疾病&Goodpasture综合征-疗效：2.肺功能改善：肺出血迅速消除（8/8