策略到实践从指南看糖尿病的个体化治疗趋势

策略到实践：从指南看糖尿病的个体化治疗趋势糖尿病显著影响患者生存时间，我国已成为糖尿病全球第一大国IDFDIABETESATLAS5thedition|2012update约一半死于糖尿病患者年龄小于60岁全球糖尿病患者超过3.71亿中国印度美国巴西俄罗斯墨西哥印度尼西亚埃及日本巴基斯坦研究者首次通过化学方法证实糖尿病患者尿液中有糖存在糖尿病被分为1型（胰岛素依赖）和2型（非胰岛素依赖）2种口服降糖药出现首个血糖检测仪被发明班廷和他的同事麦克劳德因发现胰岛素的作用获得诺贝尔生理学和医学奖IDF糖尿病地图2012版：全球现有3.71亿糖尿病患者2030年糖尿病患者预计将增至5.52亿，糖尿病将成为全球第7大死亡原因FDA批准的第一个重组DNA人胰岛素类似物赖脯胰岛素HbA1c检测出现患有糖尿病的人寿命仍低于一般人群约15年现代糖尿病诊疗历程大事记（部分）出处详见幻灯解说词RECORD(N=5447)PROactive(N=5238)20052007PioglitazoneRosiglitazone特定的药物能否降低大血管并发症？重要临床研究：探索血糖控制与并发症之间的关系1970199020002010UGDP(N=600)1970首次探讨“控制血糖能否预防糖尿病并发症？”DCCT(N=1441)1993控制血糖可减少1型糖尿病患者微血管并发症UKPDS(N=5012)1998控制血糖可减少2型糖尿病微血管并发症ACCORD(N=10251)VADT(N=1791)2008设定具体血糖控制目标，能否降低大血管并发症？ADVANCE(N=11140)特定降糖药，特定血糖目标是否降低大血管并发症？2016明确特定药物治疗能否降低糖耐量降低病人心血管相关事件的发生率和死亡率NAVIGATOR(N=9306)2010ACE（N=7500?）糖尿病治疗措施之惑……事实上，如果从公共卫生和整个社会的立场来看糖尿病的话，过去200年对于攻克该疾病几乎没有取得进展，并且如今我们的情况可能比1812年更糟糕……KennethS.Polonsky,NEnglJMed2012;367:1332-40.优化的血糖管理策略应该何去何从？近期，权威指南的推荐均显示出对糖尿病患者个体化血糖管理的趋势2010年中国2型糖尿病防治指南2012年ADA/EASD联合声明2013年加拿大糖尿病防治指南2013年AACE糖尿病全面管理指南2010中国2型糖尿病指南DiabetesCare.2012Oct;35(10):e70;authorreplye72-3.CanJDiabetes37(2013)S4eS7EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.糖尿病治疗策略的发展新方向：个体化血糖管理策略个体化现状以治疗为主预测、预防以统一治疗方案为主个体化治疗以临床分型为主分子分型未来Adaptedfrom*个体化医疗:根据每个病人独特的个体特征提供量体裁衣式的医学诊疗服务个体化诊疗代表现代医学发展方向机遇与挑战—2型糖尿病的个体化策略患者个体差异：致病病因个体化人口学特征病理生理学差异（不同的胰岛素抵抗状态和或分泌缺陷）基因学差异：在个体的胎儿期、成长、成熟和衰老的关键时间窗内，易感等位基因的联合作用和累积变异基因负荷量对环境因素的敏感性是2型糖尿病发病机制中主要决定因素临床上主要按照胰岛素抵抗为主/胰岛素分泌不足为主进行治疗，目前还不能按照个体化的病因进行治疗。NathanDM.2009EASDOP近年大型临床研究带来的启示：伴心血管疾病患者降糖目标值宜更宽松特征ACCORDADVANCEVADT研究样本量10251111401791平均年龄626660.4T2DM病程10年8年11.5年CVD病史35%32%40%BMI322831基线A1c8.3%7.5%9.4%A1c达标6.4%vs.7.5%6.5%vs.7.3%6.9%vs.8.4%CVD事件相对降低0.90(0.78-1.04)0.94(0.84-1.06)0.88(0.74-1.05)死亡率相对降低1.22(1.01-1.46)0.93(0.83-1.06)1.07(0.80-1.42)NEnglJMed2008;358:2545-59.NEngJMed2008;358(24):2560-72NEnglJMed.2009;360(2):129-139.ACCORD、ADVANCE和VADT研究分析心血管疾病的病情越严重，降糖目标值应该越宽松AnnInternMed.2011;154:554-559.降糖目标值严格降糖目标值相对宽松降糖目标值宽松6.0%7.0%8.0%确诊的心血管疾病无心血管疾病晚期的微血管病无早期的微血管病心血管疾病状况与降糖目标值的设定示意图众口难调：血糖管理亦应个体化DiabetesCare.2011;34Suppl2:S191-62009年/2010年ADA指南：控制目标的个体化设定StandardsofMedicalCareinDiabetes—2009.ADA.DiabetesCarevol.33no.Supplement1,S13-S61StandardsofMedicalCareinDiabetes—2010.ADA.DiabetesCarevol.33no.Supplement1.S11-S61更严格的血糖控制•适应人群：糖尿病病程短，可预见的生存期长，无严重冠心病•控制目标;A1C7%,如果无明显低血糖发生，可以控制更低更宽松的血糖控制•适应人群：严重低血糖发生史；可预见的生存期有限的；严重的微血管或大血管并发症；合并多种疾病；糖尿病病程长•控制目标：比A1C7%要宽松的血糖控制目标特殊人群的血糖控制2010中国2型糖尿病防治指南：血糖控制目标应个体化•一般情况下，HbA1c的控制目标应小于7%。但血糖控制目标应个体化。•病程较短、预期寿命较长、没有并发症、未合并心血管疾病的2型糖尿病患者在不发生低血糖的情况下，应使HbA1c水平尽可能接近正常水平。•而儿童、老年人、有频发低血糖倾向、预期寿命较短以及合并心血管疾病或严重的急、慢性疾病等患者血糖控制目标宜适当放宽。《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第6期2012ADA/EASD联合声明：降糖目标和降糖方案的制定应个体化联合申明对2型糖尿病患者的个体化治疗提出了7点建议，其中第1条就指出：必须根据患者具体特点制定个体化的血糖控制目标和降糖方案DiabetesCare.2012;35(6):1364-79.下列情况A1c可在7.1~8.5%：•预期寿命有限•高功能依赖•冠脉病变广泛，缺血事件高危•多种疾病共存•反复发作的严重低血糖•未察觉的低血糖•已联用数种药物，A1c仍难以降至≤7%的长病程患者，包括基础餐时胰岛素治疗2013加拿大糖尿病防治指南：降糖目标值应该个体化CanJDiabetes37(2013)A3–A13A1c≤6.5%作为部分2型糖尿病患者的降糖目标，可降低高血糖引起的肾病及视网膜病变风险，但需平衡低血糖风险大多数1型和2型糖尿病患者6.0%8.5%7.0%7%≤＞7%2013年ADA糖尿病指南：A1C控制目标值个体化大部分非妊娠成人：7.0%如果降糖措施无明显低血糖或其他不良事件，糖尿病病程短、预期寿命长、无显著CVD患者：6.5%严重低血糖病史、预期寿命有限、严重微血管或大血管并发症、严重并发症和糖尿病病程长的患者8%DiabetesCare.2013;36:.S11-S662013年AACE指南：降糖目标和措施个体化A1c控制目标必须个体化降糖措施选择必须个体化EndocrPract.2013;19(2):327-36.6.5%?7.0%?8.0%?所有糖尿病患者是否都应该将血糖降至同样的目标值？ClinicalDiabetes•Volume30,Number2,2012降糖目标：不能搞“一刀切”！展望：即将在年底出台的2013年CDS新版糖尿病诊疗指南•HbA1c在诊断中的价值？•糖尿病前期人群的干预策略？•糖尿病的诊治流程？•不同降糖药物的重新定位？•……随着临床证据的不断完善，糖尿病的诊疗规范性文件也在不断细化，个体化治疗策略不断清晰伴有心血管疾病的糖尿病患者2013年美国儿童与青少年的2型糖尿病管理指南住院糖尿病患者伴有肾功能异常的糖尿病患者易发生低血糖的糖尿病患者儿童及青少年糖尿病患者老年糖尿病患者伴有卒中的糖尿病患者2012年美国糖尿病学会（ADA）和美国老年医学会（AGA）联合公布有关老年糖尿病的共识2012心血管内科糖代谢异常早期筛查及管理专家共识2012年瑞典内分泌学和糖尿病学会伴肾病的糖尿病患者的治疗建议2012中国糖尿病患者低血糖管理的专家共识2013年中国成人住院患者高血糖管理目标专家共识2010年缺血性卒中/短暂性脑缺血发作血糖管理的中国专家共识随着病情进展，低血糖发生频次逐渐升高，是降糖治疗中需要注意的另一问题DiabetesMetabResRev.2008;24:353-63.糖尿病病程（年）血管并发症的发病率低血糖频率的风险增加T2DM随着病情的进展，出现内源性胰岛素绝对减少时，胰岛素和胰高血糖素对血糖的下降不再产生反应，低血糖风险逐步增高，出现自主神经功能减退（HAAF）T2DM病程发展到后期时，患者的低血糖风险大大增高JClinEndocrinolMetab.2009Mar;94(3):709-28.低血糖是预测心血管死亡首要因素低血糖HbA1cHDL年龄既往事件0246810124.042(1.449,11.276)1.213(1.038,1.417)0.699(0.536,0.910)2.090(1.518,2.877)3.116(1.744,5.567)风险比（可信限）P值0.010.020.010.010.01DuckworthWCetal.ADA,OP.June2008.采用个体化治疗方案的重要原因——低血糖根据个体患者的病理生理缺陷及临床特征从以下三个方面来设定HbA1c的控制目标：1）患者血糖控制收益2）出现低血糖事件风险3）低血糖事件引发的后果1EldorandRazRevDiabetStud,2009,6(1):6-12)2DelPratoSetal.,IntJClinPract.2010;64(3):295-304.ArchInternMed.2001;161:1653-9不同降糖措施，低血糖风险不同降糖药引起低血糖所占的比例注：2型糖尿病患者（N=1055），平均随访：6.5年饮食胰岛素磺脲类二甲双胍胰岛素+任一降糖药胰岛素+磺脲+二甲双胍11.8%30.5%15.7%8.6%25.2%61.5%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%DiabetesResClinPract.2010Sep;89(3):e66-8.血糖水平（mg/dL）治疗前治疗后201.7174.3降低餐后血糖10050015020025075.6126.9更少餐前低血糖早餐后午餐前30例每周至少经历2次午餐前低血糖华人2型糖尿病患者，早餐喜食粥，在早餐前给予阿卡波糖50mg后，血糖的改善情况：（患者基线HbA1c：7.4±1.0%）阿卡波糖有效降糖的同时，减少餐前低血糖风险阿卡波糖可用于不同合并症2型糖尿病患者CardiovascularDiabetology2013,12:62不同合并症的2型糖尿病患者降糖药物选择的专家意见总结糖尿病严重影响患者生存时间，我国已成为糖尿病全球第一大国200年来糖尿病诊疗措施在不断进步，优化的糖尿病管理应遵循个体化的策略针对糖尿病患者年龄、合并症和预期寿命等指标，应为患者制定个体化的血糖管理措施，这样才能使临床治疗获益最大化阿卡波糖减少餐前低血糖风险，可用于不同合并症2型糖