诊治策略

类风湿关节炎的诊治疗略北京协和医院风湿免疫科曾小峰类风湿关节炎（RA）类风湿关节炎是主要表现为周围对称性多关节慢性炎症性疾病，可伴有关节外系统性损害。为一自身免疫性疾病。类风湿关节炎概述病因未明的慢性炎症性疾病复杂的、多因素的发病机制临床经过多变，预后难料特征为关节滑膜的进行性破坏伴有软骨和骨骼的缺失韧带和肌腱的损伤运动功能和生活质量的丧失提前死亡GrassiWetal.EurJRadiol.1998;27(suppl1):S18–S24.RA的流行病学影响大约全球成人人口的1%估计每年发病率男性:0.1–0.2每1000人女性:0.2–0.4每1000人女性发病率是男性的2-3倍发病率与人种和地理位置密切相关发病高峰在45-65岁之间SanghaO.Rheumatology.2000;39(suppl2):3–12.MacGregorAJ,SilmanAJ.In:KlippelJH,DieppePA,eds.Rheumatology.Vol1.2nded.London:Mosby;1998:2.1–2.6.类风湿关节炎社会和心理压力患者通常在2年内发展为中度残疾，在10年内发展为重度残疾大约30%的病人在发病10内无法工作由于患者日益依赖于他人的帮助，因而承受着无助和其他的心理压力患者也许无法执行社会角色AlarcónGS.RheumDisClinNorthAm.1995;21:589–604.WolfeF,HawleyD.JRheumatol.1998;25:2108–2117.PincusT.Drugs.1995;50(suppl1):1–14.类风湿关节炎影像学特征早期软组织肿胀中期Mildjuxtaarticularosteoporosis关节间隙变窄，骨质破坏晚期破坏严重，畸形，强直BowerAC.In:KlippelJH,DieppePA,eds.Rheumatology.Vol1.2nded.Philadelphia,PA:WBSaunders;1998;5:5.1–5.8.ResnickDetal.In:KelleyWNetal,eds.TextbookofRheumatology.5thed.Philadelphia,PA:WBSaunders;1997:626–685.类风湿关节炎的诊断美国风湿病学院的诊断标准以下标准中至少有4项晨僵1小时3个或3个以上关节区的关节炎手的关节炎对称性关节炎类风湿结节血清类风湿因子影象学改变ArnettFCetal.ArthritisRheum.1988;31:315–324.必须持续6周或以上RA的诊断现行标准，1987ARA修订标准临床表现X-线表现RF检测缺乏足够的特异性，且不利于早期诊断RA的新认识早期诊断，早期治疗早期给予慢作用药，能控制骨关节的破坏早期诊断成为关键RA的血清学指标的历史1956年RF1964年APF1979年AKA1989年抗RA33抗体1993年APF和AKA的靶抗原为filaggrin1994年抗Sa抗体1998年AFA（抗filaggrin抗体）2000年抗CCP（抗环瓜氨酸肽抗体）抗核周因子-(APF)靶抗原位于人颊粘膜细胞的核周颗粒中间接免疫荧光法检测对RA诊断的特异性高达90%以上APF阳性与病情相关，往往提示预后欠佳（尤其对RF阴性的患者）抗角蛋白抗体-（AKA）取6周龄雄性Wistar大鼠的中1/3食道切片为底物间接免疫荧光法以典型的角质层板层状、线状沉积的荧光为阳性对RA诊断的敏感性44.13%、特异性89%与RA的病情严重程度相关,提示预后不良抗Sa抗体新鲜胎盘提取免疫印迹法分子量为50和/或55KD部位出现条带者为阳性敏感性36.7%、特异性91.6%HLA-DR4相关是慢性、严重RA的早期标记RA的滑液中也有高浓度的抗Sa抗检出，提示在滑膜可能发生原位免疫反应抗RA33/36抗体从Hela细胞或Ehrilich瘤细胞核中提取免疫印迹法分子量33或36KD区带出现阳性者为阳性敏感性35.8%、特异性99.6%抗Filaggrin抗体（AFA）1989年，构建filaggrincDNA基因文库1993年，Simon采用从人表皮提取的filaggrin首次用于RA患者的血清学检测，IB或ELISA法检测诊断RA特异性约96%，阳性率介于12%-75%(平均在40%左右)与疾病活动有关，阳性者提示病情进展，骨破坏严重亦可在滑膜组织和关节滑液中检出抗环瓜氨酸多肽(CCP)抗体1998年证实抗filaggrin相关抗体识别的主要抗原决定簇成分是瓜氨酸2000年合成环瓜氨酸肽（CCP），并将抗CCP抗体用于RA检测ELISA法检测对RA诊断高度敏感和特异阳性者骨破坏较阴性者严重对RA的早期诊断和预后评估都很有意义合成CCP的序列选定的氨基酸序列SHQESTXGRSRGRSGRSGS(19肽)HQCHQESTXGRSRGRCGRSGS(21肽)S(二硫键)修饰后的氨基酸序列S抗CCP抗体的阳性率(%)46.65.31.481.1105101520253035404550RA非RA非结缔组织病正常人类风湿关节炎相关抗体的意义敏感性（%）特异性（%）APF48.791.6AKA44.189.0抗Sa36.791.6抗RA3324.889.8AFA35.993.7抗CCP抗体46.696.6抗糖解酶—α-烯醇酶抗体早期RA病人血清中存在糖解酶-α-烯醇酶的自身抗体，对RA的早期诊断和预测影像学进展有意义RA病人抗а-烯醇酶抗体的特异性为97.1%MedCare1998;36:513-22.RA的影像学诊断超声明确关节积液，滑膜炎症。关节软骨的轻微改变滑膜炎使软骨模糊不清，判断软骨增厚不可靠CT显示骨侵蚀、破坏、死骨、窦道RA的影像学诊断MRI对关节软组织（滑膜、滑囊、肌腱、韧带、骨软骨炎）结构有独到之处。急性炎症和增厚滑膜表现为增高的信号强度放射性核素显像99mTc标记人IgG的显像能显示早期滑膜炎类风湿关节炎的治疗治疗目标减轻症状,包括疲劳,疼痛,肿胀和晨僵防止关节破坏,关节功能丧失,畸形,残疾和早逝维持生活质量获得临床缓解AlbersJMCetal.AnnRheumDis.2001;60:453–458.GrassiWetal.EurJRadiol.1998;27(suppl1):S18–S24.RA的治疗目的：是减少或消除炎症，控制疾病进展、促进修复。原则：早期诊断、早期治疗、联合用药。类风湿关节炎的治疗一般治疗早治疗以防止关节破坏制定一般治疗措施:教育,锻炼,休息,保护关节,理疗对症治疗,缓解症状使用DMARDs以阻止关节破坏并诱导缓解对部分病人考虑手术DMARDs=Diseasemodifyingantirheumaticdrugs.ACRAdHocCommitteeonClinicalGuidelines.ArthritisRheum.1996;39:713–722.KremerJM.AnnInternMed.2001;134:695–706.RA的药物治疗非甾体抗炎药（NSAID）病情缓解药（DMARDs）或慢作用抗风湿药糖皮质激素其他类风湿关节炎的治疗传统的药物疗法缓解病情的抗风湿药物硫唑嘌呤青霉胺羟氯喹注射用金制剂(口服金制剂)莱氟米特甲氨喋呤(MTX)柳氮磺胺砒啶慢作用抗风湿病药应用时机晚期发病窗口期致残或死亡早期4-12个月出现MRI/X线证据DMARDS联合治疗的应用原则1.早期:早期采用DMARDS联合治疗，长期缓解得益于早期控制。2.联合:适用于多数重症患者(如:多关节受累、长期不能缓解、RF+、SE+等)。3.个体化治疗:根据病情及对药物的反应等。4.上台阶方案:分别依次加药，避免或减少不良反应。5.激素辅助:必要时。RA治疗策略的转变＜1980S≥1990S1.强调NSAIDS缓解症状2.早期不用DMARDS3.过分强调MTX、SSZ的副作用4.激素及免疫抑制剂用量过大1.早期应用DMARDS2.MTX、SSZ、HCQ--“Thetopthree”3.DMARDS联合治疗4.对激素、免疫抑制剂的再认识5.生物制剂及免疫净化等ChallengingPyramidtestingdrugs,steroidCTX,MTXpenicillamine,goldNSAIDs,Exercise,Education局部用药、外科治疗病人教育糖皮质激素、理疗靶分子免疫治疗免疫净化及重建免疫抑制剂、中药非甾类抗炎药+病变控制药类风湿关节炎治疗的新金字塔方案下台阶治疗(Healey&Wilske)3个月6个月持续激素，NSAIDsMTX金制剂，青霉胺几种新的治疗方法1.来氟米特（爱若华）2.生物制剂TNF-α单克隆抗体Infliximab、抗TNF-α嵌合型鼠/人单克隆抗体、人单克隆抗体（Adalimumab）TNF受体：etanercept、人重组TNFRIL-1、IL-6单克隆抗体-干扰素3.免疫净化4.干细胞移植疗法TNFa的作用TNFa是一种能影响类风湿关节炎各个方面的有力的细胞因子TNFa主要由单核细胞和巨噬细胞产生TNFa是促进类风湿关节炎炎症反应和破坏性改变的主要因素阻断TNFa的产生可使其他前炎症细胞因子，例如IL-1,IL-6,andIL-8的水平下降ChoyEHS,PanayiGS.NEnglJMed.2001;344:907–916.FeldmannMetal.AnnRheumDis.2000;59(suppl1):i119–i122.FeldmannMetal.AnnuRevImmunol.1996;14:397–440.AdaptedwithpermissionfromChoyEHS,PanayiGS.NEnglJMed.2001;344:907–916.Copyright©2001MassachusettsMedicalSociety.Allrightsreserved.细胞因子的抑制作用炎性细胞因子正常的相互作用细胞因子的中和作用阻断受体抗炎症过程的激活细胞因子受体可溶性受体单克隆抗体单克隆抗体受体拮抗剂抗炎性细胞因子抑制炎性细胞因子无信号产生无信号产生炎症信号RA治疗新战略生物制剂治疗(1)1.T细胞为靶细胞(1)鼠抗CD4单抗(2)嵌合式(chimeric)抗CD4单抗(3)人化(humanized)抗CD4单抗(4)人化属抗CD52单抗(5)抗CD5蓖麻子毒素(6)抗CD7单抗(7)针对活化T细胞标记a.白喉毒素IL－2融合蛋白b.对IL－2单抗c.T细胞受体多肽疫苗d.DR4、DR1疫苗e.MHC拮抗物生物制剂治疗(2)生物制剂治疗(3)2.针对细胞因子(1)白介素I(IL－1)受体拮抗剂(2)可溶性IL－1受体(3)可溶性TNF受体融合蛋白(4)嵌合式抗TNF单抗(5)人化抗TNK单抗3.细胞因子(1)重组干扰素(INF－)(2)重组IFNa(3)重组IFN(4)重组IL－10(5)重组IL－4生物制剂治疗(4)4.针对粘附分子(adhesionmolecules)鼠抗ICAM－1(intercellularadhesionmolecule-1)5.针对炎性介质组织金属蛋白酶抑制物(TissueInhibitorofMetalloproteinase,TIMP)a2巨球蛋白TIMP－1TIMP－2TIMP－3TGF－(transformingGrowthFactor)IL-11Retinoids(视黄醛：维生素A类似物)四环素，米诺四环素(minoecycline)RA治疗生物制剂存在的问题1.可能产生对单抗的异蛋白的反应2.可能产生对单抗的抗体导致疗效减低3.生物反应：抗TNF单抗使用之后狼疮样反应，SLE，与（NZBNZW)