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DH2010-08-05WX设备的清洁验证药品研发与监管理念参考•药品注册批准前检查–解读成功注册的法规文件–剖析注册批准的成功之道–概述药品监管法规的核心理念•研发-注册-监管一体化•以工艺为先导…•美国科学监管的理念很值得我们借鉴FDA观察到清洁验证的缺陷048121620022003200420052006警告信清洁不完善未经验证无书面SOPs无记录没设定检测限•CIP（CleanInPlace）在线清洁•COP（CleanOutofPlace）离线清洁•Manual手工清洁目前的清洁方法？清洁验证内容•引言、背景•清洁策略：清洁确认与清洁验证•详细的清洁步骤•批准的清洁剂•设备清洁的可接受范围•目检•直接表面取样•设备清洁相关的分析策略/分析方法学•设备储存区域•人员培训•早期处方研究中的设备清洁策略•临床试验后期研究中的设备清洁策略•商业化生产的设备清洁策略•结论由来•1988年有一个制剂--消胆胺树酯，因原料药受农用杀虫剂降解物污染从市场召回。•污染的原因是使用了回收溶剂，回收溶剂的桶管理不善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂，此后又用来贮存消胆胺树酯生产的回收溶剂。•受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结果污染了流化床干燥器，由此引起许多制剂的交叉污染•参考材料重点•从历史上看，FDA关注的重点是青霉素与非青霉素类药品的交叉污染。•有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在2小时前幼儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上，十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍白，不一会儿就呈现昏迷状态。经医生诊断为青霉素过敏。•青霉素过敏反应的发生率约在0.7%至10%。由IgE（亲细胞免疫球蛋白E抗体）所致的全身性超过敏反应发生率为0.01%。•头孢类过敏概率明显低于青霉素（仅为其25％）范围•Normallyonlycleaningproceduresforproductcontactsurfacesoftheequipmentneedtobevalidated.Considerationshouldbegiventonon-contactparts.Theintervalsbetweenuseandcleaningaswellascleaningandreuseshouldbevalidated.Cleaningintervalsandmethodsshouldbedetermined.•欧盟GMP附录-15•通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。不接触产品部分也应考虑（注）。应验证–设备使用至清洁的时间，–已清洁设备可保留的时间，–通过验证，确定清洁的频率和清洁方法。•注：如多粉尘埃操作清洁验证目的•为什么要进行清洁验证？•确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。清洁验证的必要性•符合GMP要求•降低药物交叉污染及微生物污染的风险•保证用药安全•延长系统或设备的使用寿命•提高企业经济效益清洁的含义•定义•从设备表面去除可见及不可见物质的过程：–活性成分及其降解产物–辅料–清洁剂–微生物–润滑剂–设备运行过程中产生的微粒等目检•目检是设备清洁的一种快速评估方式，用肉眼来检查工艺设备内部是否确仍有可见的残留物。•目检需要在设备干燥的条件下进行，检查应有适当的记录。•目检合格是取表面样（如擦拭样）的先决条件，取样需在设备投入使用之前完成。另外，目检合格可作为不接触产品的设备表面，以及可以完全拆卸并彻底目检的小型设备清洁确认的可接受标准。…企业的规程中，应有详细的目检要求(如目检位置，适当的照明)和目检所需的器材（如手电，观察镜）的说明。直接表面取样•对可拆卸的设备而言，直接表面擦拭取样可以是一适当取样方式，…。需要特定溶剂用于活性成分的擦拭取样。特别需要注意的是，所研究的产品在擦拭溶剂中应是可溶的。•就清洁确认和清洁验证而言，决定擦拭取样位置及数量取的因素：产品接触的面积（即面积较大的部件取样数可能要多些）；能量消耗点（即滚压或压片设备区域容易累积产品）；产品接触面的成分（即碳聚化合物或不锈钢）；和清洁难易程度（即死角，弯曲处，应当擦洗却难以接触因而难以清洁的位置）。直接表面取样-续•擦拭棒通常采用聚合编织物制成，用它取样后不会掉落纤维，且系惰性材料（译注：不吸附或萃取物质、无反应活性）。•一般情况下，在设备完全干燥并经目检合格后，即可在选定的擦拭位置取表面样。•一般的擦拭操作：20次横向擦拭，然后翻转一下，再作20次纵向擦拭。将擦拭棒浸泡在适当的溶剂中保存，以便测试。主题内容•由来、重点、范围•清洁验证的四个阶段–开发–方案准备–方案实施–监控及再验证阶段•清洁合格标准•清洁验证方案应有的内容•清洁验证方案的制订和实施•监控和再验证清洁验证的四个阶段1.选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段）2.制定验证方案（参照物、取样点、验证合格标准、取样方法和检验方法）3.实施验证，获取数据，评价并得出结论4.监控及再验证开发阶段方案准备阶段方案实施阶段监控及再验证阶段清洁SOP•制订•培训设备•取样点选择•表面积计算确定待检测物与合格标准•选定参照物•清洁剂的残留验证方案•制订•培训化验方法•方法开发•验证方案执行•清洁•取样•化验合格？验证报告原因分析日常监控再验证变更管理否是否是是选定清洁方法•手工清洗–由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗•自动清洗–由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能•半自动清洗–以上两种方式相结合的清洗过程•制定SOP--验证的先决条件•参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，以期每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。制定清洁规程-1制定清洁规程-2•清洁规程的要点•1、拆卸方法•2、预洗/检查要求•3、清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围）•4、淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间）制定清洁规程-3•清洁规程的要点•5、装配：按说明书、示意图要求装配•6、干燥：明确方式和参数•7、检查：符合设定标准，包括目检•8、贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。•取样方法验证•检验方法验证清洁验证分析方法验证-1棉签取样方法的验证-1•取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。通常取样回收率和检验方法回收率结合进行，总回收率一般（企业可以根据实际情况确定）不低于70％，多次取样回收率的相对标准偏差应不大于20％。•棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出(萃取)过程的全面考察。棉签取样方法的验证-2：验证方法如下：①准备一块与设备表面材质相同的板材，如平整光洁的316L不锈钢板；②在钢板上划出100mm×100mm的区域；③将5倍限度量的待检测物溶液，定量装入校验的微量注射器；④将其溶液尽量均匀地涂布在100mm×100mm的区域内；⑤自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板；⑥用选定的擦拭溶剂润湿擦拭棉签，按下图所示进行擦拭取样；⑦重复以上规程3次；棉签取样方法的验证：⑧将擦拭棉签分别放入棉签管中，加入预定溶剂5ml，超声；⑨用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的RSD。下图为棉签插试取样方法：第一步第二步通常淋洗法限度检查不需做回收率验证；定量检查应做回收率验证，可以利用淋洗溶剂冲洗已知量（在限度附近）的分析物确定回收率，回收率通常应不低于95%。淋洗的取样方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。淋洗法样品可对冲洗液直接检测也可对冲洗液做稀释后检测；无论直接检测还是稀释检测都应在接到样品后首先将样品同空白溶剂做视觉检查，确定是否有颜色差异和异物存在；如果有上述现象发生，可直接判定样品不合格。淋洗液取样方法的验证：取样方法和取样点的确认通常设备的取样清洁验证中如何确定合适取样方法和取样点是验证方案的关键内容之一，必须由合适的理由来确认取样点，此取样点应能够代表设备的“最脏点”。（1）取样方法的确认方法分为棉签直接表面擦拭、淋洗液冲洗和安慰剂取样。擦拭取样的优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况。通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洗过程中未溶解的，已“干结”在设备表面或溶解度很小的物质擦拭下来。检验的结果能直接反映出各取样点的清洁状况。取样方法和取样点的确认擦拭取样的缺点是很多情况下须拆卸设备后方能接触到取样部位，对取样工具、溶剂、取样人员的操作等都有一定的要求，总的来说比较复杂。淋洗取样法为大面积取样方法，其优点是取样面大，对不便拆卸或不宜经常拆卸的设备也能取样。因此其适用于擦拭取样不易接触到的表面，尤其适用于设备表面平坦、管道多且长的的生产设备。淋洗水样品的缺点是溶解与流体力学原理，当溶剂不能在设备表面形成湍流进而有效溶解残留物时，或者残留物不溶于水或“干结”在设备表面时，淋洗水就难以反映真实的情况。必须由经过培训的人员进行取样，并且必须按照批准的测试方案进行。执行取样的人员同执行清洁操作的人员不能为同一人。取样方法和取样点的确认（续）安慰剂取样（Placebomethod）方法也称模拟法取样。设备清洁干燥后，在该设备内进行模拟物料处理，然后取一部份进行测试。法规部门强力不推荐使用此法，原因如下：无人能确保残留均匀地遗留在设备整个表面；较大颗粒的残留不能均匀地分散到模拟物料中。取样方法和取样点的确认（2）取样点的确认通常不可能擦拭设备的全部表面，因此应该选择设备的最差区域作为取样点。这些区域应在清洁难度和残留水平方面代表着对清洁规程最大程度的挑战，例如料斗的底部、桨拌桨桨叶底部和阀门的周围。如果进行微生物取样，取样计划应包括微生物的可能最差区域，例如：较难靠近的地方以及可收集水的排水区域。微生物和化学取样应在不同区域进行，测试方案中应包括设备及其取样点的描述或图表。分析方法的验证通常清洗分析方法分为限度检查和定量检查，不同的检查方法验证的参数也不相同。（1）回收率回收率的分析方法验证已在取样方法的验证中详细描述，不在此赘述。（2）精密度精密度系指在规定的条件下，从同一个均匀样品中，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。通常用相对标准偏差(RSD)来表示。定量检查的RSD%应不大于10%。淋洗法和棉签法用于限度检查通常不需要做精密度实验；分析方法的验证（3）线性/范围线性系指在设计的范围内，测定结果与试样中被测物浓度呈正比关系的程度。范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。定量检查应至少测试5个浓度范围并且包含清洁的最低限和最高限度，线性的相关系数应不低于0.98；浓度范围应达到残留物限度的50％～150％。淋洗法和棉签法用于限度检查时不需做线性/范围验证。分析方法的验证（4）检测限和定量限检测限系指在确定的试验条件下，试样中被测物能被检测出的最小量；定量限系指在确定的试验条件下，试样中被测物能被准确测定的最小量，其测定结果应具有一定准确度和精密度。淋洗法和棉签法用于限度检查只需做检测限实验。通常检测限是指信噪比为3:1时被分析物的浓度，定量限是指信噪比为10:1时被分析物的浓度。分析方法的验证（5）专属性专属性系指在其他成分(如：杂质、降解产物、相似物等)存在下，分析方法能准确测出被测物的特性。评价空白溶剂、分析系统、棉签本身是否有干扰；通常采用的验证方法为：进针空白溶剂评价溶剂干扰、进样量为0评价系统干扰、进针棉签浸泡的溶剂评价棉签干扰。（6）样品溶液稳定性通常样品室温或5℃冰箱冷藏放置24-72小时，测定结果应不低于初始值的90%。分析方法的验证（7）系统适用性定量检查测定时，应制备2份对照品，对照品一致性检查应为不超过5%；对照品的RSD%不应超过10%。（8）限度检查时溶液的进样顺序限度检查测定