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重症感染抗生素治疗策略一、有关耐药和重症感染的现状2010CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布细菌株数％大肠埃希菌922526.91克雷伯菌属552916.13不动杆菌属552316.11铜绿假单胞菌508014.82肠杆菌属19615.72嗜麦芽窄食单胞菌16614.85变形杆菌属9072.65流感嗜血杆菌7342.14沙雷菌属4371.27我国呈现人口老龄化趋势2000年2008年2020年老年人口百分比(%)•老年人口已达1.1亿•占世界老年人口的23%•占亚洲的38%每8个人中就有1位老年人1、中华人民共和国人口统计局。五次人口普查资料计算。2、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版。3、CountryCooperationStrategy:WHOChina.TheOfficeoftheWorldHealthOrganizationRepresentativeinChina(2004)•老年人是社区感染的高危人群•随着社区老龄化趋势，社区感染发病率亦将随之增加人群构成CAIHCAIHAIOnset•年轻人无基础疾病•可以有重症•耐药性低•老年人有基础疾病•重症较多•耐药性高CAI与HAI的界限混合产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的革兰阴性菌检出率上升不同菌种产ESBL率（%）地区大肠杆菌肺炎克雷伯菌/产酸克雷伯菌变形杆菌华山（上海）55.065.641.3瑞金（上海）48.832.312.2协和（北京）53.027.217.5同济（武汉）72.150.718.4浙江64.041.60广州39.533.37.0北京52.418.78.3儿中心（上海）48.870.618.3儿童医院（上海）54.063.19.5重庆47.830.40甘肃49.115.40新疆12.322.90平均55.045.116.4Wang.ChineseJournalofInfectionandChemotherapy,2008,Vol.8,No.5:325-333社区呼吸道感染常见致病菌耐药率具有严重感染的危重病患者，如患下列感染的患者：•呼吸机相关性肺炎（VAP）•重症CAP、重症HAP•血流感染（特别是粒细胞减少或缺乏）•中枢感染•严重脓毒血症•脓毒性休克病种重：血行感染、骨髓炎、心内膜炎、中枢感染等程度重：呼吸道、肠道、泌尿道、皮肤软组织等的重度感染病种重+程度重Mortalityofdiseasestate7%16%20%69%0%25%50%75%100%SIRSSepsisSeveresepsissepticshock020406080100Garnacho-MonteroClec'hKollefRelloÁlvarez-LermaLuna治疗得当治疗不当LunaC,etal.Chest1997;111:676-685Álvarez-LermaF,etal.IntensiveCareMed1996;22:387-394RelloJ,etalAmJRespCritCareMed1997;156;196-200KollefMH,etal.AnnInterMed1995;122:743-748Clec’hC,etal.IntensiveXareMed2004;30:1327-1333Garnacho-MonteroJ,etal.IntensiveCareMed2005;31:649--55存活率％抗生素治疗不当对VAP病死率的影响起始未充分治疗是血流感染患者21天死亡高危因素之一TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高达38.2%TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.•对意大利某医院1999年1月-2004年12月186例产ESBL肠杆菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌)血流感染患者的回顾性队列研究，患者采用β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、氟喹诺酮、抗假单胞菌头孢菌素、氨基糖苷类或碳青霉烯治疗死亡率产ESBL肠杆菌感染增加患者病死率产ESBL肠杆菌感染患者的院内死亡率是非产ESBL肠杆菌感染患者的2倍院内死亡率PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333起始充分治疗显著降低产ESBL肠杆菌感染患者的病死率起始充分治疗的产ESBL肠杆菌感染患者其14天病死率下降80%14天病死率•数据来自PatersonDL等2004年发表的一项前瞻性研究；起始充分治疗即起始使用的抗菌药物对病原体敏感下降80%PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333耐药菌感染显著增加患者死亡率患者百分比(%)TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22•一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌菌血症患者对临床预后的影响P=0.003P0.001大肠杆菌肺炎克雷伯杆菌肠杆菌属铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌葡萄球菌厌氧菌严重或混合或多耐药菌感染选何抗生素、用何方法作为初始的经验治疗是合理的？ESBL、AmpCMDR、PDRMRSA/E二、重症感染抗生素治疗策略考虑重症感染抗生素经验性适当治疗策略的含义•全面覆盖（微生物学）Microbiology特别要考虑影响耐药的危险因素Riskofinfluencingresistance•合理剂量和用法（药代/药效动力学）PK/PD•毒性（肝肾功能、老年、MODS）Toxicity•时机（4~6h内）Timing•降阶梯策略De-escalationstrategies•短疗程HithardandstopearlyMichelFetal.Chest2005;127:588-597尽快获得临床和细菌学疗效防止细菌耐药和减少附加损害重症感染经验性抗生素治疗三要素抗菌药物3患者1病原体2•发病场所•基础状况•人群构成•特定危险因素•病原体种类•病原体耐药•对病原体耐药性、敏感性•靶部位对病原体的浓度•合适的给药时间和方法•患者是否能够耐受合理针对性广覆盖尽可能考虑耐药尽可能用安全、强效杀菌剂碳青霉烯类是产ESBL肠杆菌感染的首选治疗药物产ESBL肠杆菌感染抗菌药物的选择感染类型感染起源首选药物可选药物菌血症、肺炎、腹腔感染、复杂尿路感染社区获得性感染1或2类碳青霉烯阿米卡星菌血症、肺炎、腹腔感染、复杂尿路感染院内感染2或3类碳青霉烯阿米卡星非复杂性尿路感染社区获得性感染磷霉素呋喃妥因、阿莫西林/克拉维酸非复杂性尿路感染院内感染磷霉素呋喃妥因、阿莫西林/克拉维酸PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333产ESBL菌株的耐药性高，增加起始治疗的不充分性头孢他啶头孢噻肟头孢吡肟氨曲南阿莫西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星碳青霉烯敏感率(%)MehrganHetal.JInfectDevCtries2010;4(3):132-138.碳青霉烯类药物有效治疗产ESBL肠杆菌感染碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染的临床有效率达80-100%临床有效率PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333SSBL（ESBL＋AmpC）发生率医院ESBL(%)SSBL(%)北京协和医院大肠41.93.6肺克31.119.7北京大学3院大肠27.32.0肺克17.310.1广州中山大肠40.310肺克44.940三代头孢菌素++++++头孢吡肟++–喹诺酮类+/–+/–哌拉西林/他唑巴坦+/–++碳青霉烯类––抗菌药物AmpCESBLs＋＋＋：对酶极不稳定，不能选择—：对酶稳定，可以选择碳青霉烯类对ESBL、AmpC高度稳定Tumbarelloetal,AntimicrobAgentsChemother51:1987–94,20070102030405060碳青霉烯β-内/其抑制剂合剂氨基糖苷氟喹诺酮发病前充分治疗纠正治疗21天病死率%大肠、肺克、奇异引起血流感染21天病死率β内酰胺类的PK/PD目标值TimeMIC•头孢菌素类60%-70%•青霉素类50%•碳青霉烯类40%抗非发酵菌的考虑铜绿假单胞菌可选抗生素–抗假单胞菌青霉素类•哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、替卡西林/克拉维酸–抗假单胞菌头孢菌素类•头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮、氨曲南–碳青霉烯类•帕尼培南、美罗培南、亚胺培南、比阿培南–氨基糖苷类•阿米卡星、妥布霉素、异帕米星、庆大霉素–氟喹诺酮类•环丙沙星、左氧氟沙星-其他抗生素：多粘菌素B\E、磷霉素一般根据药敏表型常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物碳青霉烯类、舒巴坦及含舒巴坦的合剂药物名称优点缺点碳青霉烯类•碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性、实验室数据及临床用药经验显示，碳青霉烯类药物可用于MDR鲍曼不动杆菌感染的治疗，杀菌活性强•鲍曼不动杆菌存在对碳青霉烯类耐药的菌株舒巴坦及含舒巴坦的合剂•舒巴坦为β-内酰胺酶抑制剂，对鲍曼不动杆菌具有很好的体外敏感性，耐药菌株少•含舒巴坦的合剂(如氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)可用于鲍曼不动杆菌感染的治疗•舒巴坦合剂的抗菌活性主要来自舒巴坦，氨苄西林或头孢哌酮并不能增强舒巴坦的抗菌活性•对鲍曼不动杆菌杀菌活性不如碳青霉烯类强1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–339不动杆菌感染治疗：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:332–339二线用药百分比(%)联合治疗能显著提高MDR革兰阴性菌VAP患者充分抗菌治疗的比例及28天细菌清除率HeylandDKetal.CritCareMed2008;36:737–744•对一项随机、对照研究的MDR(包括假单胞菌属、不动杆菌属以及其他MDR革兰阴性菌)致病菌感染VAP患者亚群分析P=0.014P0.001以碳青霉烯为基础的联合治疗可作为不动杆菌的治疗选择1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–3392.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–844.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246•鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机制多样化，增加了治疗的困难•目前可有效治疗MDR鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，因此常需要不同抗菌药物联合治疗联合治疗方案铜绿假单胞菌─抗假单胞菌碳青霉烯+氨基糖苷类─抗假单胞菌碳青霉烯+磷霉素鲍曼不动杆菌─抗不动杆菌碳青霉烯+舒巴坦─抗不动杆菌碳青霉烯+多粘菌素广谱和强大的抗菌活性（Ｇ+、Ｇ-和厌氧菌）；杀菌迅速和临床疗效好；对临床常见β内酰胺酶（ESBL、AmpC、SSPL、2br）高度稳定；对碳青霉烯类耐药的肠杆菌少见；肠杆菌发生耐药性选择的危险极小；接种反应极小；安全性和耐受性好；对嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌耐药。三、帕尼培南的特点碳青霉烯的共同特点帕尼培南特点98.286.148.143.499.9050100亚胺培南培尼配南美罗培南头孢他定阿米卡星亚胺培南、帕尼培南属于起始快速杀菌类药物起始杀菌活性(%)Evaluationofantibioticsbythemethodofinitialbactericidalactivity.JpnJAntibiot.2000Dec;53(12):667-71.1.杀菌速度快的特点98.286.1最初1小时内杀菌能力比较帕尼培南亚胺培南帕尼培南在细菌的静止期也具有强力的杀菌作用[P.aeruginosaE-2]