医学免疫学培训课件-主要组织相容性复合体及其编码分子

主要组织相容性复合体及其编码分子第八章移植物的排斥反应*主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群,其编码产物参与抗原提呈、制约细胞间相互作用及诱导免疫应答。*注意区分•基因水平——MHC复合体•蛋白质水平——MHC抗原、MHC分子第一节MHC结构及其分布MHC结构复杂：多基因性（个体水平）多态性（群体水平）MHC分类经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因丰富多态性提呈抗原，激活T细胞，调控免疫应答免疫功能相关基因经典的MHCⅢ类基因新近确认的多种基因一、经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因小鼠MHC—H-2复合体H-2复合体定位于小鼠第17号染色体的短臂上，其编码产物为H-2抗原。人类MHC—HLA(humanleukocyteantigen)基因HLA复合体位于人第6号染色体短臂，全长3600kb；含224个基因座位（locus），其中128个为功能基因，96个为假基因。编码产物为人类白细胞抗原经典HLA-I类基因：HLA-A、-B、-C经典HLA-II类基因：HLA-DP、-DQ、-DR二、I类和II类基因的表达产物—HLA分子HLAⅠ类基因（A、B、C）HLAⅠ类分子α链HLAⅠ类分子α链+β2微球蛋白HLAⅠ类抗原（重链）（第15号染色体编码）HLAⅡ类基因DP---DPA、DPBHLA-DP抗原DQ---DQA、DQBHLA-DQ抗原HLAⅡ类抗原DR---DRA、DRBHLA-DR抗原（α、β）α链（43KDa）由HLA-A、B、C编码β链（12KDa）由15号染色体基因MHCI类分子结构1．MHCI类分子结构：(1)肽结合区（a1/a2）多态性区域，结合抗原肽(2)Ig样区（a3）非多态性区域，与CD8结合(3)跨膜区固定MHCI类抗原于膜上(4)胞浆区信号转导(5)b2微球蛋白维持I类分子空间构型稳定2．MHCI类分子组织分布分布于所有有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞。淋巴细胞肾、肝脏、心脏神经组织、成熟滋养细胞MHCII类分子结构α链：34KDaβ链：29KDa1.MHCII类分子结构：(1)肽结合区(a1/b1)多态性区域，结合抗原肽(2)Ig样区(a2/b2)非多态性区域，与CD4结合(3)跨膜区固定MHCII类抗原于膜上(4)胞浆区信号转导专职APC：B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞活化T细胞胸腺上皮细胞2.MHCII类分子组织分布:由于HLA基因具有共显性表达的特点，因而一个细胞表面共表达来自父亲和母亲的6种HLAⅠ类分子和6种HLAⅡ类分子。三、免疫功能相关基因（一）血清补体成分编码基因由MHCⅢ类基因编码编码产物：C4b、C4a、C2和Bf等（二）抗原加工提呈相关基因蛋白酶体β亚单位基因/低分子量多肽（LMP）基因：编码蛋白酶体β亚单位，参与对内源性抗原的酶解。抗原加工相关转运体（TAP）基因：参与内源性抗原肽的转运，使之与内质网中MHCⅠ类分子结合。TAP相关蛋白基因：参与MHCⅠ类分子的装配和内源性抗原肽的提呈。HLA-DM基因：参与外源性抗原的加工提呈，使之与MHCⅡ类分子结合。HLA-DO基因：编码DM的负向调节蛋白。（三）非经典Ⅰ类基因（b型Ⅰ类基因，HLAⅠb）HLA-EHLA-G（四）炎症相关基因TNF家族转录调节基因或类转录因子基因家族MHCⅠ类相关基因家族热休克蛋白基因家族与母胎耐受形成有关第二节MHC的多态性多基因性：多个相邻的基因座位组成，编码相同或相似的产物。（个体）多态性：在随机婚配的群体中，同一基因座位存在多个等位基因。（群体）一、多态性的基本概念HLA基因的命名HLA-A*0103基因座位主型等位基因号I类基因II类基因基因类别ABCDRADRB1DRB3DQA1DQB1DPA1DPB1等位基因数478805256352723347323125HLA基因分型：确定某一个体12种HLAI、II分子的编码基因（编码抗原结合槽区域的基因片段）。•器官移植•亲子鉴定•分析疾病易感基因二、连锁不平衡和单元型连锁不平衡（linkagedisequilibrium）：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。北欧白种人HLA-A1出现频率为0.17，HLA-B8出现频率为0.11随机组合，则A1-B8连锁的预期频率为0.17X0.11=0.019而实际频率测出为0.088连锁不平衡参数=0.088—0.019=0.069单体型(haplotype)：染色体上MHC不同基因座位上等位基因的特定组合。单体型遗传：以单体型作为遗传基本单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代。亲代与子代必有1个单体型相同，也只能有1个单体型相同。两个同胞间单元型：两者单元型完全相同：25%两者单元型完全不同：25%两者有一个单元型相同：50%意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。有利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病原体的侵袭，从而维持种群的生存;实现对机体免疫应答的遗传控制;可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。三、HLA多态性的意义MHCclassIpeptidesof8-10aminoacidsMHCclassIIpeptidesof13aminoacidsb2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptide第三节MHC分子和抗原肽的相互作用抗原肽和MHC相互作用的分子基础*锚定残基（anchorresidue）在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚定残基。抗原肽和HLA相互作用的分子基础YIMHC分子YIMHC分子PSASIKSPSAIKS共用模体抗原肽与MHC分子相互作用的特点MHC与抗原肽的结合具有一定的专一性，但并非严格的专一性，而是一种类型的MHC分子可识别并结合带有特定共同基序的一群肽段，由此显示二者相互作用中的包容性。第四节MHC的生物学功能一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答MHC分子的抗原结合槽选择性结合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽复合物→以MHC限制性的方式供T细胞识别→启动适应性免疫应答。1、T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别MHC限制性：TCR在识别抗原肽的同时，还需识别与抗原肽结合的自身MHC分子。CD8+T细胞识别MHC-I类分子提呈的内源性抗原CD4+T细胞识别MHC-II类分子提呈的外源性抗原2、参与自身免疫性3、参与T细胞在胸腺中的选择和分化4、MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者5、MHC参与构成种群基因结构的异质性二、作为调节分子参与固有免疫应答经典MHCⅢ类基因编码补体成分；非经典Ⅰ类基因和MIC基因产物作为配体，以不同亲和力结合激活受体和抑制性受体，调节NK细胞和CTL活性；炎症相关基因参与启动和调节炎症反应。一、HLA与器官移植供、受者间组织相容性主要取决于HLA型别相合程度，因此移植术前进行HLA配型成为寻找合适供者的主要依据。二、HLA抗原表达异常与疾病多种肿瘤细胞HLA-I类抗原表达减少或缺如；自身免疫病的靶细胞异常表达HLA-II类抗原。第四节HLA与医学的关系三、HLA与疾病的相关性携带某一特定HLA型别的个体对特定疾病表现为易感性或抗性的现象。（例如：携带HLA-B27者易患强直性脊柱炎）四、HLA与亲子鉴定和法医学HLA型别分析应用于个体识别和亲子鉴定。-非亲缘个体间HLA等位基因完全相同几率是零；-HLA是伴随终身的遗传标志。多基因性：MHC由多个紧密相邻的基因座位组成,各自的产物具有相同或相似的功能。（个体）