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第九章间质性肺疾病间质性肺疾病（interstitiallungdiseaseILD）定义：亦称作弥漫性实质性肺疾病（diffuseparenchymallungdisease,DPLD），是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病。临床上主要表现为进行性加重的呼吸困难、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症以及影像学上的双肺弥漫性病变。最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸衰竭而死亡。肺间质的概念肺实质－各级支气管和肺泡结构。肺间质－肺泡间、终末气道上皮以外的支持组织，包括血管及淋巴管组织。正常的肺间质主要包括两种成分：细胞及细胞外基质。肺间质的概念细胞成分－肺间质内，约75％是细胞成分，其中约30％～40％是间叶细胞（成纤维细胞、平滑肌细胞及血管周围细胞）：其余为炎症细胞及免疫活性细胞（单核－巨噬细胞、淋巴细胞、肥大细胞）。细胞外基质（ECM）－包括基质及纤维成分。基质主要由基底膜，由糖蛋白、层粘连蛋白、纤维连接蛋白等组成：纤维成分是胶原纤维和弹力纤维。发病机制共同规律：肺间质、肺泡、肺小血管或末梢气道都存在不同程度的炎症，在炎症损伤和修复过程中导致肺纤维化的形成。根据免疫效应细胞的比例将ILD的肺间质和肺泡炎症分为中性粒细胞型肺泡炎：中性粒细胞增多，巨噬细胞比例降低。属本型的有特发性肺纤维化、家族性肺纤维化、石棉肺等。淋巴细胞型肺泡炎：淋巴细胞增多，巨噬细胞稍减少。属本型有肺节结病、过敏性肺炎等。发病机制以上的炎症介质均参与肺组织的损伤和修复过程。如果能够在早期炎症阶段去除致病因素或得到有效治疗，其病变可以逆转；如果炎症持续，将导致肺结构破坏和纤维增生，最终形成不可逆的纤维化和蜂窝肺的改变。第一节间质性肺疾病的分类分类①已知原因的ILD；②特发性间质性肺炎（IIP）；③肉芽肿性ILD；④其他罕见ILD。分类1.已知原因的ILD1.1职业或家居环境因素相关吸入有机粉尘——过敏性肺炎吸入无机粉尘——石棉沉着病、硅沉着病、尘埃沉着病等1.2药物或治疗相关药物如胺碘酮、博来霉素、甲氨蝶呤等，放射线治疗，高浓度氧疗分类1.3结缔组织疾病（CTD）或血管炎相关系统性硬皮病、类风湿性关节炎、多发性肌炎/皮肌炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮ANCA相关性血管炎：坏死性肉芽肿血管炎、变应性肉芽肿血管炎、显微镜下多血管炎分类2.特发性间质性肺炎（IIP）2.1特发性肺纤维化（IPF）2.2非特发性间质性肺炎（NSIP）2.3隐源性机化性肺炎（COP）2.4急性间质性肺炎（AIP）2.5呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病（RB-ILD）2.6脱屑性间质性肺炎（DIP）2.7淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）分类3.肉芽肿性ILD结节病分类4.罕见ILD4.1肺淋巴管平滑肌瘤病（PLAM）4.2肺朗汉斯细胞组织细胞增生症（PLCH）4.3慢性嗜酸粒细胞性肺炎（CEP）4.4肺泡蛋白沉积症（PAP）4.5特发性肺含铁血黄素沉着症4.6肺泡微石症4.7肺淀粉样变诊断病史、体格检查、胸片、血液化验、肺功能疑诊ILD非IIP如与CTD、家居/职业环境暴露相关及药物相关等可能IIP（无原因）HRCT具有诊断其他ILD的特征，如PLCH，PLAM怀疑其他ILD非UIP型表现UIP型表现BAL，TBLB，或其他实验室检查如果不能诊断BAL或TBLB?外科肺活检UIPDADDIPRBNSIPOPLIP不能分类其他IPFAIPDIPRB-ILDNSIPCOPLIP不能分类其他病理诊断临床诊断多学科讨论诊断（一）临床表现1.症状不同ILD的临床表现不完全一样，多数隐匿起病。呼吸困难-最常见，疾病早期，仅在活动时出现，随着疾病进展呈进行性加重。咳嗽-持续性干咳，少有咯血、胸痛和喘鸣。全身症状-发热、盗汗、乏力、消瘦、皮疹、肌肉关节疼痛、肿胀、口干、眼干燥等，通常提示可能存在结缔组织疾病等。诊断（一）临床表现2.相关病史既往史-心脏病、结缔组织疾病、肿瘤、脏器移植；药物应用史-胺碘酮、甲氨蝶呤等；家族史吸烟史-每天吸烟支数、烟龄及戒烟时间；职业或家居环境暴露史；宠物嗜好或接触史。诊断（一）临床表现3.体征（1）爆裂音或Velcro啰音：两肺底闻及的吸气末细小的干性爆裂音或Velcro啰音是ILD的常见体征，尤其是IPF。爆裂音也可出现于胸部影像学正常者。因此，爆裂音对ILD缺乏诊断特异性。诊断（一）临床表现3.体征（2）杵状指（趾）：是ILD患者一个比较常见的晚期征象，通常提示严重的肺脏结构破坏和肺功能受损，多见于IPF。诊断（一）临床表现3.体征（3）肺动脉高压和肺心病的体征：ILD进展到晚期，可以出现肺动脉高压和肺心病，进而表现发绀，呼吸急促，P2亢进，下肢水肿等征象。诊断（一）临床表现3.体征（4）系统疾病体征：皮疹、关节肿胀、变形等可能提示结缔组织疾病等。诊断（二）影像学评价绝大多数ILD患者，X线胸片显示双肺弥漫性阴影，HRCT可以为弥漫性结节影、磨玻璃样变、肺泡实变、小叶间隔增厚、胸膜下线、网格影伴囊腔形成或蜂窝状改变，常伴牵拉性支气管扩张或肺结构改变。诊断（三）肺功能以限制性通气功能障碍和气体交换障碍为特征。限制性通气功能障碍：肺活量及肺总量降低，残气量随病情进展而减少。肺顺应性降低，FEV1/FVC正常或增加。气体交换障碍：一氧化碳弥散量减少，肺泡-动脉氧分压差增加和低氧血症。诊断（四）实验室检查常规：血、尿常规、生物化学及肝肾功、血沉检查结缔组织疾病相关的自身抗体：抗核抗体（ANA）、类风湿因子（RF）等及抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）检查。酌情进行巨细胞病毒或肺孢子菌、肿瘤细胞（怀疑肿瘤）等检查。诊断（五）支气管镜检查通过纤维支气管镜嵌顿在相应的支气管内，以无菌生理盐水灌入后再回吸获得支气管肺泡灌洗液（BALF)，对BALF进行细胞学、细菌学、生化和炎症介质等的检测。正常支气管肺泡灌洗液细胞学分类为巨噬细胞＞85%，淋巴细胞≤10%-15%，嗜中性粒细胞≤3%，嗜酸粒细胞≤1%。诊断（六）外科肺活检包括开胸肺活检和电视辅助胸腔镜肺活检获取肺组织进行病理学检查，是诊断ILD的重要手段。第二节特发性肺纤维化定义特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎，组织学和（或）胸部HRCT特征性表现为UIP，病因不清，好发于老年人。流行病学IPF是临床最常见的一种特发性间质性肺炎，其发病率呈现上升趋势。病理改变UIP是IPF的特征性病理改变类型，病理改变与病变的严重的程度有关。主要特点为病变在肺内分布不均一，可以在同一低倍视野内看到正常肺组织、间质炎症、纤维化和蜂窝肺的变化，致密的纤维瘢痕区伴散在的成纤维细胞灶。病因与发病机制IPF的发病机制尚不清楚，可能与接触粉尘或金属、自身免疫、慢性反复的微量胃内容物吸入、病毒感染和吸烟的因素有关。遗传基因对发病过程可能有一定的影响。目前认为IPF起源于肺泡上皮反复发生微小损伤后的异常修复。临床表现多于50岁以后发病，呈隐匿起病，主要的症状是活动性呼吸困难，渐进性加重，常伴干咳。全身症状不明显，可以有不适、乏力和体重减轻等，但很少发热。75%有吸烟史。约半数患者可见杵状指（趾），90%的患者可在双肺底闻及吸气末细小Velcro啰音。在晚期可出现明显发绀、肺动脉高压和右心功能不全征象。辅助检查1.胸部X线双肺外带、胸膜下和基底部分步明显的网格状或网结节模糊影，伴有蜂窝样变和下叶肺容积减低。辅助检查2.胸部HRCT准确性大于90%，可以替代外科肺活检。①病变呈网格病变、蜂窝改变伴或不伴牵拉支气管扩张②病变以胸膜下、基底部分布为主。IPF影像学：A.65岁男性；B.20个月后3.肺功能限制性通气功能障碍、弥散量降低伴低氧血症或Ⅰ型呼吸衰竭。早期静息肺功能可以正常或接近正常，但运动肺功能表现P（A-a）O2增加和氧分压降低。4.血液化验血乳酸脱氢酶、ESR、类风湿因子和抗核抗体可以轻度增高，但没有特异性。结缔组织疾病相关自身抗体检查有助于IPF的鉴别。辅助检查5.BALF/TBLB对于IPF无诊断意义。6.外科肺活检UIP的病理诊断标准为：①明显纤维化或结构变形，伴或不伴蜂窝肺，胸膜下、间质分布；②斑片肺实质纤维化；③成纤维细胞灶。辅助检查诊断1、IPF诊断遵循如下标准：①ILD，但排除了其他原因（如环境、药物和结缔组织疾病等）；②HRCT表现为UIP型；③联合HRCT和外科肺活检病理表现诊断UIP。诊断2、IPF急性加重：指IPF患者出现无已知原因可以解释的病情加重或急性呼吸衰竭。诊断标准：①过去或现在诊断IPF；②一月内发生无法解释的呼吸困难加重；③低氧血症加重或气体交换功能严重受损；④新出现的肺泡浸润影；⑤排除了肺感染、肺栓塞、气胸或心力衰竭等。鉴别诊断IPF的诊断需要排除其他原因的ILD。UIP是诊断IPF的金标准，但UIP也可见于慢性过敏性肺炎、石棉沉着病、CTD等。过敏性肺炎：多有环境抗原暴露史（如饲养鸽子、鹦鹉等），BAL细胞分析显示淋巴细胞比例增加。石棉沉着病、硅沉着病或其他职业尘肺多有石棉、二氧化硅或其他粉尘接触史。CTD多有皮疹、关节炎、全身多系统累及和自身抗体阳性。临床-影像-病理诊断IPFNSIPCOPDIP病程慢性（＞12个月）亚急性/慢性（数月~数年）亚急性（＜3个月）亚急性/慢性（数周~数月）吸烟者发病年龄（岁）＞50505540~50男/女3:21:11:12:1HRCT外周、胸膜下、基底部明显网格，蜂窝肺，牵拉性支气管/细支气管扩张，肺结构变形外周、胸膜下、基底部，对称磨玻璃影，可有网格，实变（不常见），偶见蜂窝肺胸膜下、支气管周围斑片实变，常常多发，伴磨玻璃影，结节弥漫，外周、基底部明显磨玻璃影，伴网络组织学类型UIPNSIPOPDIP组织学特征时相不一，斑片、胸膜下纤维化，成纤维细胞灶时相一致，轻到中度间质炎症肺泡腔内机化，呈斑片分布，肺泡结构保持肺泡腔巨噬细胞聚集，肺泡间隔炎症、增厚治疗对激素或细胞毒制剂反应差对激素反应较好对激素反应好戒烟/激素效果好预后差，5年病死率50%~80%中等，5年病死率＜10%好，很少死亡好，5年病死率5%特发性间质性肺炎的临床、影像、病理及预后比较表1临床-影像-病理诊断RB-ILDLIPAIP病程慢性慢性（＞12个月）急性（1~2周）发病年龄（岁）40~5040~5050男/女2:11:51:1HRCT弥漫斑片磨玻璃影，小叶中心结节，气体陷闭，支气管和细支气管壁增厚弥漫，基底部明显磨玻璃影，小叶中心结节，索条影，薄壁囊腔弥漫，两侧斑片实变，主要影响重力依赖区，斑片磨玻璃影，间或有正常肺小叶，支气管扩张，肺结构变形组织学类型RB-ILDLIPDAD组织学特征轻度纤维化，黏膜下淋巴细胞渗出，斑片、细支气管中心分布，肺泡管内色素巨噬细胞聚集密集的间质淋巴细胞渗出，Ⅱ型肺泡上皮增生，偶见淋巴滤泡早期：时相一致，肺泡间隔增厚，肺泡腔渗出，透明膜后期：机化，纤维化治疗戒烟/激素效果好对激素反应好对激素的效果不清楚预后好，5年病死率5%中等差，病死率＞50%，且多在发病后1~2月内死亡特发性间质性肺炎的临床、影像、病理及预后比较表2治疗目前除肺移植外，尚无有效治疗IPF的药物。1、药物治疗不推荐应用：糖皮质激素、糖皮质激素+免疫抑制剂、糖皮质激素+免疫抑制剂+N-乙酰半胱氨酸、干扰素-γ1b、波生坦以及华法林治疗。N-乙酰半胱氨酸或吡非尼酮可以在一定程度上减慢肺功能恶化或降低急性加重频率，部分IPF患者可以考虑使用。对于IPF急性加重目前多采用较大剂量糖皮质激素治疗，但是尚无循证医学证据。治疗2、非药物治疗尽早进行肺康复训练低氧血症患者应实行长程氧疗不推荐使用有创机械通气治疗IPF所致的呼吸衰竭治疗3、肺移植：最有效的治疗方法。4、并发症治疗：积极治疗合并存在的胃食管返流及其他并发症，但是对IPF合并的肺动脉高压多不推荐给予波生坦等进行针对性治疗。5、对症治疗6、加强患者教育