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执业药师培训----基础强化班第2章药物的结构与药物作用第2节药物结构与药物活性1）烃基（-CH2）:脂溶性、增加位阻和稳定性2）卤素（-Cl/F）:很强的吸电子基，影响分子间电荷分布和脂溶性增加3）羟基和巯基（-OH/SH）：增强水溶性、弱酸性、改变生物活性。4）磺酸和羧酸（-HSO3/-COOH）：水溶性、成盐可增加水溶性5）酯（-COO-）：增大脂溶性，易被吸收6）醚和硫醚（-O-/-S-）：同时具有亲水性与亲脂性易于通过生物膜。7）酰胺（-CON-）：易于生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力8）胺类（-NH2/-NH/-N/-N+）:碱性，多样的生物活性四、常见的杂环母核——五元杂环四、常见的杂环母核——六元杂环1.属于M受体拮抗剂，因分子中含有季胺基团，不能通过血脑屏障，而没有神经中枢副作用的抗尿失禁药物是第一节•①水溶性（亲水性）是药物口服的前提•增大：官能团形成氢键能力强/离子化程度高•（羟基、羧基、季铵等）•②药物透过生物膜（磷脂）要求有一定脂溶性。•增大：含有非极性结构•（烃基、卤素、酯环、硫原子、烷氧基、苯环等）•脂水分配系数（P）——药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比•P=Corg/Cw•Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度，Cw表示药物在水中浓度•P值越大，则药物的脂溶性越高酸性：结构分子中往往含酸性取代基，如：COOH、酚羟基、烯醇、酰亚胺、与强吸电子基有关的H等。碱性：结构分子中往往含碱性取代基，如：NH2,RNH,含N的杂环等酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄•（三）药物与作用靶标结合的化学本质•1．共价键结合类型：破坏•一种不可逆的结合形式----烷化剂与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价键。•2．非共价键的键合类型：非破坏，依附•氢键（最基本）----乙酰唑胺•离子-耦合和偶极-偶极相互作用----乙酰胆碱•电荷转移复合物----氯喹•疏水性相互作用----亲脂亲水作用•范德华力---分子之间的引力药物分子的手性和手性药物凡是连有4个不同的原子或基团的碳原子称为手性碳原子，具手性原子的称手性药物当药物分子结构中引入手性中心后，得到一对互为实物与镜象的对映异构体（R构型、S构型）四个基本概念：1.构型：R、S（氨基酸、糖等习惯用D、L）；2.旋光性:（＋）右旋、（—）左旋、（±）消旋；3.一对对映体等量的混合物称外消旋体；4.分子中有对称面的称内消旋体；对考试的要求：有手性中心的药物，具有对映异构体，不同异构体的活性、代谢和毒性都有一定差异。(1)对映异构体之间具有等同的药理活性和强度---普罗帕酮(2)对映异构体之间产生相同的药理活性，但强弱不同----氯苯那敏、萘普生、S比R对映体强20倍。(3)对映异构体中一个有活性，一个没有活性---左旋多巴、氨己烯酸(4)对映异构体之间产生相反的活性----哌西那朵、扎考必利(5)对映异构体之间产生不同类型的药理活性----右丙氧芬镇痛，左丙氧芬镇咳、奎宁，奎宁丁(6)对映异构体一个有活性，一个有毒性氯胺酮(S)-(+)-麻醉作用，(R)-(-)-中枢兴奋作用第3节药物化学结构与药物代谢•代谢是通过生物转化将药物转变成极性分子，再通过人体的正常系统排泄至体外•通常分为二相：•第Ⅰ相生物转化：官能团反应••第Ⅱ相生物转化：生物大分子结合•1.含有芳环的药物：将芳香化合物氧化成环氧化合物，然后在质子的催化下发生重排生成酚•2.含烯烃和炔烃的药物：代谢生成环氧化合物或被化水解酶水解生成二羟基化合物3..含有饱和C原子的药物：长碳链的烷烃在碳链末端甲基上氧化生成羟基4.含有卤素药物：氧化脱卤素最后生成羰基化合物。5.胺类药物：N-脱烷基化和脱氨化反应•6.含氧的药物•醚类----脱烷基化，生成醇或酚，以及羰基化合物•醇类----羰基化合物、醛基化合物•酮类----醇类•7.含硫的药物---基本同含氧药物•8.含硝基的药物---多步骤后得到羟胺，毒性大，可致癌和产生细胞毒性•9.酯和酰胺----酸、醇或胺第Ⅰ相生物转化总结•氧化----含有不饱和键、醇•还原----酮类、硝基药物•水解----酯和酰胺•羟基化----含有饱和C原子•脱卤素----含卤素药物•N-脱烷基----胺类药物•S-脱烷基----硫醚第Ⅱ相:是将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的葡萄糖醛酸、谷胱甘肽经共价键结合，生成极性大，易溶于水和易排除体外的结合物•1.与葡萄糖醛酸结合反应：最普遍的结合反应，四种类型：O-/N-/S-/C-苷化----吗啡•2.与硫酸的结合反应：羟基、氨基、羟氨基---沙丁胺醇•3.与氨基酸的结合反应----羧酸类药物•4.与谷胱甘肽的结合反应：芳香环亲核取代、酰化、加成、还原反应等----白消安•5.乙酰化结合反应：伯胺基、氨基酸、磺酰胺、肼代谢的重要途径•6.甲基化结合：少见，内源性物质如肾上腺素2.盐酸普鲁卡因在水溶液中已发生降解，降解的过程，首先会在酯健处断开，生成有色物质。同时在一定条件下又能发生脱羧反应，生成有毒的苯胺。盐酸普鲁卡因在溶液中发生的第一步降解反应是（）。A．水解B．聚合C．异构化D．氧化E．脱羧A．羟基B．硫醚C．羧酸D．卤素E．酰胺在药物的结构骨架上引入官能团，会对药物性质或生物活性产生影响3、可氧化成亚砜或砜，使极性增强的官能团是B4、有较强的吸电子性，可增加脂溶性及药物作用时间的官能团是D5、可与醇类成酯，使脂溶性增大，利于吸收的官能团是CA.甲基化结合反应B.与硫酸的结合反应C.与谷胱的结合反应D.与葡萄糖醛酸的结合反应E.与氨基酸的结合反应6.含有甲磺酸脂结构的抗肿瘤药物白消安，在体内相代谢反应是C7.含有儿茶酚胺的肾上腺素，在体内发生COMT失活反应是A第11章常用药物结构与作用•第1节精神与中枢神经系统疾病用药•一、镇静与催眠药•1．苯二氮䓬类药物地西泮：结构：苯并二氮卓7-Cl,5-苯性质：具有1,2位酰胺和4,5位亚胺1.水解开环在1,2和4,5平行进行2.4,5开环是可逆的，在体温和酸条件开环，中性时又从新环合，不影响生物利用度艾司唑仑：结构：1,2位并环拼入三氮唑优势：1.1,2位不易水解，原4,5位水解后可以环合，增加生物利用度2.引入三氮唑增强了与受体亲和力和代谢稳定性，增加药物活性。阿普唑仑：艾司唑仑+-CH3三唑仑(精1类）:阿普唑仑+ClCH3Cl代谢：活性代谢物：N1去-CH3C3-OH化有活性的代谢过程是苯并二氮卓类共性引入C-3手性中心奥沙西泮构效关系：1.3位引入-OH降低毒性，并产生手性C。2.7位引入吸电子基增加活性，吸电子越强，作用越强，NO2BrCF3Cl3.5位苯基是产生药效的重要基团，5位苯环的2位引入体积小的吸电子基团活性增加。4.1,2位并入三氮唑可提高稳定性与受体亲和力活性显著增加。5.N1位去甲基在体内代谢仍有活性。•二、非苯二氮卓类•唑吡坦：咪唑并吡啶，弱碱亲脂性•佐匹克隆：吡咯烷酮，手性C—艾司佐匹克隆•二、抗癫痫药•巴比妥类结构：丙二酰脲性质：酸性、不同取代基，作用时间不一样•1.5位位芳香烃或者饱和烷烃，不易代谢----长效----苯巴比妥•2.2位用S取代，脂溶性增加---更易透过血脑屏障，但是容易迅速分配到脂肪中----短效—硫喷妥1.苯妥英钠结构：乙内酰脲，5二苯基性质：苯妥英酸性酰胺易水解磷苯妥英:水溶性苯妥因的前药巴比妥同型物2、二苯并氮卓类卡马西平结构：二苯并氮卓甲酰胺性质：光照，双键断键三、抗精神失常药1.吩噻嗪类氯丙嗪结构：噻嗪环（5S,10N）2氯,10丙氨基性质：易被氧化，空气中放置成红色注射液加抗氧剂（共性）光毒化反应：吩噻嗪类特有的毒副反应避免日光照射（共性）NSNCI氟奋乃近：奋乃静Cl----CF3代谢有活性羟乙基哌嗪羟基成酯为前药：（延长作用时间）羟乙基哌嗪2.硫杂蒽类氯普噻吨结构:吩噻嗪环上10N被C取代侧链与C双键相连，光照和碱性条件下发生双键水解活性：顺式反式顺式与多巴胺受体的构象能部分重叠而有利于与受体的相互作用。氯氮平结构：二苯并二氮卓,11位甲基哌嗪代谢：产物无活性•非经典型抗精神病药利培酮•口服完全吸收•锥体外系副作用小（独特之处）•代谢产物为帕利哌酮---活性代谢物，半衰期长•氯氮平----无活性丙米嗪----（N-去甲基）地昔帕明阿米替林---N-去甲替林氟西汀---N-去甲基氟西汀舍曲林---N-舍曲林文拉法辛---O-去甲文法拉辛不发生取烷基化代谢----帕罗西汀考点吗啡结构：5个环稠和5个手性C(5R,6S,9R,13S,14R)左旋有活性性质：1.弱两性,3位OH，17位N-甲基叔胺2,光照被空气氧化---伪吗啡3.酸性，分子内脱水重排----阿扑吗啡构效关系：1、酚羟基为活性必需，醚化，酰化使活性与成瘾性都下降；2、N是镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，从激动转为拮抗；3、7.8位双键打开，活性与成瘾性都增加；4、6位羟基的任何变化，活性与成瘾性都增加NOMeOOOH羟考酮(Oxycodone)NOHOOOH纳洛酮(Naloxone)NOOMeOH可待因(Codeine)•合成镇痛药•天然产物简化••1.去氧桥吗啡喃类布托啡诺•2.去C环苯吗喃类（不考）•3.去B环哌啶类哌替啶XX太尼•4.去D环氨基酮类美沙酮1）一个碱性中心，在生理pH条件下，电离成阳离子，与受体阴离子结合2）具有苯环，与受体平坦区结合3）烃基部分（吗啡C15-C16）凸出于平面，正好与受体凹槽相适应合成镇痛药盐酸哌替啶吗啡结构中仅保留A和D环结构：哌啶甲酸乙酯性质：酯键所处位置空间位阻大。代谢：N-脱甲基，(易蓄积引发癫痫）OON.HCl美沙酮①化学性质：水溶性，不稳定，光照变质②6位手性碳，左旋活性＞右旋，用消旋体③成瘾小，可替代疗法戒毒8．在苯二氮䓬结构的1，2位并合三氮唑结构，其脂溶性增加，易通过血脑屏障，产生较强的镇静催眠作用的药物是A．地西泮B．奥沙西泮C．氟西泮D．阿普唑仑E．氟地西泮9．在体内可发生去甲基化代谢，其代谢产物仍具有活性的抗抑郁药物有ABCDEA．氟西汀B．舍曲林C．文拉法辛D．艾司西酞普兰E．阿米替林第2节解热、镇痛、抗炎药及抗痛风药OHCOOH1.水杨酸类水杨酸类构效关系1.水杨酸中的羧酸是产生抗炎活性的必要基团，酸性减低，只能保留镇痛作用，无抗炎作用2.分子中游离的羧基是引起胃粘膜刺激的主要原因3.改变邻位之间的关系，活性消失4.水杨酸苯环引入芳环（酯的对位）活性增加•乙酰苯胺类对乙酰氨基酚代谢产物及毒性非甾体抗炎药一、苯乙酸类：吲哚美辛、舒林酸、双氯芬酸钠1.都具有酸性.2.吲哚美辛和双氯芬酸钠代谢产物无活性二、苯丙酸类布洛芬、萘普生1）结构为芳基丙酸，溶于碱2）1个手性C，临床使用消旋体S（+）活性强体内R型可转化成S型三、1,2-苯并噻嗪类，昔康类吡罗昔康特点：①具有酸性，结构3,4位烯醇存在互变异构；②含磺酰胺；③环氧酶抑制剂，半衰期长。抗痛风药1.控制尿酸盐对关节造成炎症的药物，秋水仙碱；2.增加尿酸排泄的药物，丙磺舒，苯溴吗隆3.黄嘌呤氧化酶抑制剂，别嘌醇，非布索坦A．舒林酸B．塞来昔布C．吲哚美辛D．布洛芬E．萘丁美酮10．用于类风湿性关节炎治疗的选择性环氧酶-2（COX-2）抑制剂是B11．在体外无效，体内经还原代谢产生甲硫基化合物而显示生物活性的非物是A呼吸系统疾病用药一、镇咳药NOOMeOH可待因(Codeine)NCH3OMe右美沙芬1.右旋镇咳，左旋镇痛2.代谢物主要为N-去甲基，3位羟基化二、祛痰药1.氨溴索结构：溴己新的代谢产物两个手性碳NHOHBrBrNH2NBrBrNH2CH32.乙酰半胱氨酸结构：N-乙酰，半胱氨酸性质：蒜臭味,易氧化，避光保存,临用前配制可与金属离子络合（解毒）作用:1.较强的黏痰溶解作用:分子中所含有的-SH能使痰液中痰蛋白多肽链的（-S-S-)断链。2.用于对乙酰氨基酚中毒的解毒3.羧甲司坦：类似物-SH酯化不游离平喘药按作用机制分类A.β2肾上腺素受体激动剂B.糖皮质激素C.M胆碱受体抑制剂D.与白三烯有关的药