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法国免疫学家JeanDausset(1916-2009)诺贝尔奖获得者JeanDausset—HLA的发现者法国免疫学家让·多塞（JeanDausset）于1958年在担任临床医生时首先发现，肾移植后出现排斥反应的患者，以及多次接受输血的患者血清中含有能与供者白细胞发生反应的循环抗体。这些抗体针对的靶分子即为人主要组织相容性抗原，它们分布于人体所有有核细胞表面。让·多塞最著名的成就是于1958年发现的细胞表面标记，即后称为HLA。因在免疫学方面的突出贡献，1980年他与另两位美国科学家分享了诺贝尔生理学或医学奖。第八章主要组织相容性复合体及其编码分子主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex)MHC位于同一染色体片段上的、紧密连锁的、编码主要组织相容性抗原的基因群基本概念1、抗原：组织相容性抗原/移植抗原：代表个体特异性的同种抗原主要组织相容性抗原/MHC分子：机体参与排斥反应的抗原很多，其中能引起强而迅速排斥反应的抗原次要组织相容性抗原：HLA（人类白细胞抗原）：人类MHC即HLA基因或HLA基因复合体编码的产物，首先在白细胞表面发现，又称人类白细胞抗原2、基因：MHC：脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群小鼠的MHC：H-2复合体人的MHC：HLA复合体3、概念的区分：MHC、H-2复合体、HLA复合体------基因MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原一、HLA复合体的基因结构HLAⅠ类基因HLAⅢ类基因HLAⅡ类基因HLA复合体：是人的MHC，位于第6号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因群，其编码产物参与免疫应答和免疫调控HLAⅠ类HLAⅢHLAⅡ类A、B、CDP、DQ、DRTAP、LMP、DM、DOABCDPDQDR二、免疫功能相关基因（一）血清补体成分编码基因（二）抗原加工提呈相关基因蛋白酶体β亚单位基因（PSMB基因）：旧称LMP基因（低分子量多肽基因），与内源性抗原的加工有关抗原加工相关转运体（TAP基因）：与内源性抗原的运送有关HLA-DM：参与对外源性抗原的加工HLA-DO：负向调节DM功能TAP相关蛋白基因：参与Ⅰ类分子在内质网中的装配和内源性抗原的加工（三）非经典Ⅰ类基因1、HLA-E可表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层细胞表面高表达，是NK细胞C型凝集素受体家族（CD94/NKG2）的专一性配体。通常和信号肽构成复合物。结合后抑制NK细胞的活性，与病毒逃避免疫监视和母胎耐受形成有关2、HLA-G：分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞，在母胎耐受中发挥功能（四）炎症相关基因1、肿瘤坏死因子基因家族2、转录调节基因或转录因子基因家族3、MHCⅠ类相关基因家族4、热休克蛋白家族三、人类MHC的遗传特点1、多态性2、连锁不平衡3、单元型遗传（HLA复合体的遗传特征）1、多态性多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的产物。（群体中各座位等位基因数量的变化）多基因性：复合体由多个紧密相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能（一个个体中MHC基因座位的变化）共显性：一对等位基因同为显性，称为共显性HLA基因分型：采用PCR技术针对性地扩增相应的基因片段之后，可通过测序或采用显示等位基因特异性的探针与之杂交，确定不同个体的等位基因特异性，即从两千多种HLA等位基因中找出属于该个体的12种Ⅰ、Ⅱ类分子编码基因，称为HLA基因分型。对于寻找合适的器官移植供者和受者、分析疾病易感基因和在法医学上进行亲子鉴定都是十分重要的。2、连锁不平衡由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积。某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡连锁不平衡：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率3、单体型遗传单体型：紧密连锁在一条染色体上的HLA各位点的基因组合基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合表型：某一个体HLA抗原特异性型别单体型遗传：第二节HLA分子的结构与分布一、HLA的分布HLAⅠ类分子：广泛分布于所有有核细胞及血小板和网织红细胞的表面，但在神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面没有表达HLAⅡ类分子：仅表达于淋巴组织中的某些细胞表面，如APC细胞、胸腺上皮细胞和活化的T细胞表面HLAⅠ类分子HLAⅡ类分子HLA-I类分子由α链和β2m非共价结合组成HLA-II类分子由α链和β链组成的异源二聚体（糖蛋白）分为胞外区、跨膜区和胞内区分为胞外区、跨膜区和胞内区α链的胞外区有α1、α2、α3三个结构域胞外区各有两个结构域（α1/α2、β1/β2）α1和α2组成肽结合区（结合抗原肽）α1和β1组成肽结合区（结合抗原肽）α3和β2m组成免疫球蛋白样区α2和β2组成免疫球蛋白样区α3和T细胞表面的CD8分子结合β2和T细胞表面的CD4分子结合α1α2α3β2mHLAⅠ类分子α1α2β1β2HLAⅡ类分子二、结构组成分区结构域HLAⅠ类基因A、B、CHLAⅡ类基因15号染色体HLAⅠ类分子HLAⅡ类分子HLAⅡ类基因（DP、DQ、DR）HLAⅠ类HLAⅢHLAⅡ类α链α链β链6号染色体ABCDPDQDR结合CD8分子抗原结合槽HLAⅠ类分子三、MHC分子和抗原肽的相互作用结合CD8分子抗原结合槽HLAⅠ类分子抗原结合槽（HLAⅠ类分子）由α1和α2结构域组成的肽结合区结合、递呈内源性抗原肽给CD8+T细胞（TCR）由2个α螺旋和8个β片层组成两端呈封闭状态容纳8～10个氨基酸残基组成的抗原肽多态性区：决定HLAⅠ类分子多态性的主要部位α1和β1结构域组成的肽结合区结合、递呈外源性抗原肽给CD4+T细胞（TCR）由2个α螺旋和8个β片层组成两端呈开放结构容纳13～17个氨基酸残基组成的多肽多态性区：决定HLAⅡ类分子多态性的主要部位（β1）抗原结合槽（HLAⅡ类分子）抗原肽与HLAⅠ类分子的结合抗原肽与HLAⅡ类分子的结合四、MHC的生物学功能（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答参与抗原提呈HLA-I类分子：内源性抗原的递呈分子（CD8+T细胞）HLA-II类分子：外源性抗原的递呈分子（CD4+T细胞）约束限制免疫细胞间的相互作用MHC限制性：免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识别相应抗原决定簇外，细胞间还必须识别相应的MHC分子参与T细胞发育是疾病易感性个体差异的主要决定者参与构成种群基因结构的异质性病毒抗原/肿瘤抗原蛋白酶体抗原肽(8~10氨基酸)TAPMHCⅠ类分子内质网高尔基体APC细胞膜表面抗原肽：MHCⅠ类复合物内源性抗原的加工与提呈APC细胞膜表面高尔基体内质网抗原肽：MHCⅡ类复合物抗原肽(13~17氨基酸)吞噬小体外来蛋白质/微生物外源性抗原的加工与提呈MHCⅠCD8MHCⅡCD4（二）作为调节分子参与固有免疫应答1、经典的Ⅲ类基因为补体成分编码，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生2、非经典的Ⅰ类基因和MICA基因产物可调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性3、炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在应急反应中发挥作用第三节HLA与疾病HLA与器官移植HLA分子的异常表达和临床疾病HLA与疾病的关联1、人体对疾病易感的主要免疫遗传学成分2、与疾病关联的原发成分3、HLA和疾病关联的机制HLA与亲子鉴定和法医学引起输血反应亲子鉴定——DNA检测发现串子案所谓亲子关系鉴定是通过人类遗传基因分析及现代化的DNA检验技术来判断父母与子女是否亲生关系。近年来，亲子鉴定逐步成为了重要的公证证明。37岁的张先生，有个12岁的儿子小庆。一个周末，小庆将好朋友小文邀回家一起做作业。张先生一见到小文，就暗暗吃了一惊：这小孩子长得怎么这么像我啊，脸圆中带方，鼻子大耳朵小，甚至写字握笔的姿势以及身上那种斯文的气质，也和自己很接近。而再看看自己的儿子小庆，反而越来越觉得哪里都和自己不像。小文家住在隔壁的村庄里，父亲姓李，和自己儿子都是同一天中午在镇上的医院里出生的！知道这些，最终有一天，两对夫妻一起带着两个孩子来到了江苏省人民医院亲子鉴定中心。两个鉴定小组，分两次对两个孩子的真正归属作了鉴定，最后的结果均一致肯定了张先生的猜测，即小文为张家夫妇所亲生，小庆则是李家夫妇的真正骨肉！问题：1、HLA基因在哪里？有什么遗传特点？2、HLA抗原可分为几类？各有什么特点和作用？3、近年来，各种原因导致亲子鉴定的需求在增加，亲子鉴定也逐步成为累重要的公证证明，HLA为什么能作为亲子鉴定的依据？作业1、MHC、HLA、PSMB、TAP、MHC限制性、HLA基因分型2、经典的HLAⅠ类基因和Ⅱ类基因各包括哪几个重要的基因座位（亚区）？3、人类MHC有哪些遗传特点。4、比较HLA-Ⅰ类分子与HLA-Ⅱ类分子的结构、组织分布与功能特点。5、简述HLA的主要生物学功能。6、HLA在医学中有何意义？（思考题）