MHC主要组织相容性复合体

主要组织相容性复合体MajorHistocompatibilityComplexMHC目标要求：1、熟悉：MHC机构及多基因特征。2、了解：MHC的多态性。3、掌握：HLA与临床医学。参考资料1、龚非力主编，《医学免疫学》，科学出版社，2007年2、高小明主编，《免疫学教程》，高等教育出版社，2006年主要内容概述MHC结构及其多基因特性MHC的多态性MHC分子和抗原肽的相互作用HLA与临床医学Typesofgraft移植物的排斥反应小鼠MHC=H-2人MHC=HLAJeanDaussetNobelPrizeTransplantrejectionEarlyattemptstotransplanttissuesfailed://tpis.upmc.edu/tpis/images/C00005cRejectionoftransplantedtissuewasassociatedwithinflammationandlymphocyteinfiltrationIMMUNEGRAFTREJECTION**组织相容性（移植）抗原：两个遗传性状不同的个体之间进行移植（grafted）时，存在于组织或细胞上的决定排斥反应（rejection）的抗原。**主要组织相容性抗原：能够引起急性移植排斥反应的同种异型抗原称为主要组织相容性抗原，在排斥反应中是最重要的。定义（DEFINITIONS）:主要组织相容性复合体（MHC）：位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群，其编码产物参与抗原提呈、制约细胞间相互作用及诱导免疫应答。*人类MHC→HLA复合体→编码HLA抗原;*小鼠MHC→H-2复合体→编码H-2抗原;主要内容概述MHC结构及其多基因特性MHC的多态性MHC分子和抗原肽的相互作用HLA与临床医学•多基因性是指MHC由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。•MHC-I和MHC-II类基因的产物具有抗原提呈功能，直接涉及T细胞的激活和分化，参与调控特异性免疫应答。HLA(humanleukocyteantigen)复合体HLA复合体位于人第六号染色体短臂,有224余个基因座(locus)，按其产物的结构、分布与功能分为三群。一、MHC-I类和MHC-II类基因•HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂；•HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个亚区，其产物是HLA-I类分子；•HLA-II类基因复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成，其产物是HLA-II类分子。•HLA-Ⅲ类基因是编码补体和炎症相关分子基因二、I类和II类基因的表达产物-HLA分子MHC-I类分子结构α链：43KDaβ链：12KDa其基因位于15号染色体StructureofMHCclassImoleculesa1anda2domainsformtwosegmenteda-heliciesoneightanti-parallelb-strandstoformanantigen-bindingcleft.PropertiesoftheinnerfacesoftheheliciesandfloorofthecleftdeterminewhichpeptidesbindtotheMHCmoleculeChainsStructuresHLA-Ⅰ类和Ⅱ类抗原的分子结构•HLAI类分子：由重链(α链，由HLA基因编码)和轻链(β2m，由非HLA基因编码)组成,α链为跨膜结构，其胞外段有α1、α2、α3结构域。分布于所有有核细胞表面。(1)肽结合区:与抗原多肽结合部位，包括α1\α2结构域；(2)Ig样区:α3结构域：与CTL表面CD8分子结合的部位；b２m：维持MHC-I类分子空间构型的稳定性。(3)跨膜区：固定MHC-I类分子于膜上；(4)胞浆区：参与胞内信号传递；HLAI类分子MHC-II类分子结构α链：34KDaβ链：29KDaMHCclassIImoleculestructurea-chainPeptideb-chainCleftismadeofbothaandbchains•HLAII类分子：由α链和β链组成,胞外段分为α1、α2、β1、β2结构域。分布于专职APC、激活T细胞表面和胸腺上皮细胞。(1)肽结合区：由α1、β1组成，与抗原多肽结合部位；(2)Ig样区：由α2、β2结构域组成，与Th细胞表面CD4结合部位；(3)跨膜区：固定MHC-II类分子于膜上；(4)胞浆区：参与胞内信号传递。HLAII类分子人MHC-I与MHC-II分子的组成与结构MHC-IMHC-II肽链ab2mab分子量（kDa）4411.531-3426-29分子式a/b2m（a/b）2胞外区结构域a1、a2、a3b2ma1、a2b1、b2肽结合单位a1/a2a1/b1CD4/CD8结合部位a3b2HLA编码基因座A、B、CDRA、DPA、DQADRB、DPB、DQB组织分布所有有核细胞巨噬细胞、树突细胞、胸腺上皮细胞、B细胞和活化T细胞•参与抗原提呈•约束免疫细胞间相互作用•参与免疫应答的遗传控制•参与T细胞的分化•引起移植排斥反应MHC分子的功能约束免疫细胞之间的相互作用—MHC限制性二、参与T细胞限制性识别*TCR识别抗原肽和自身MHC分子，即MHC限制遗传背景一致的细胞相互作用。参与T细胞限制性识别*MHC制约相互作用的细胞类型,即MHCI类分子将抗原肽提呈给CD8T细胞，MHCII类分子将抗原肽提呈给CD4T细胞。三、MHC分子的其他生物学作用•*参与T细胞在胸腺的发育*诱导同种移植排斥反应*参与对免疫应答的遗传控制主要内容概述MHC结构及其多基因特性MHC的多态性MHC分子和抗原肽的相互作用HLA与临床医学MHC的遗传学特征高度多态性单元型遗传连锁不平衡•高度多态性:指一个基因座位上存在多个等位基因。且每个等位基因均为共显性。•连锁不平衡:指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。•单倍型:指在一条染色体上HLA不同座位等位基因的特定组合。6924611028MHC的多态性多态性：指在一随机婚配的群体中，同一基因座位存在两个以上等位基因。多态性机制1复等位基因Variation1%atasinglegeneticlocusinapopulationofindividualsEachpolymorphicvariantiscalledanalleleInthehumanpopulation,over1,546MHCalleleshavebeenidentifiedababab338520992253DRDPDQClassII486248113ABCNoofpolymorphismsClassIDatafrom多态性机制2：共显性遗传多态性机制3：多基因性复等位基因：群体中，位于同一基因座位上有2个及2个以上不同的基因;共显性遗传：位于两条染色体上的等位基因均为显性基因;多基因性：指HLA具有众多紧密连锁的基因座位。MHC多态性（polymorphism)的形成机制MHC多态性的意义利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病原体的侵袭，从而维持种群的生存;实现对机体免疫应答的遗传控制;可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。Example:IfMHCXwastheonlytypeofMHCmoleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXMHCXXExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandYImpactontheindividualdependsupongenotypePathogenthatevadesMHCXMHCXXMHCXYPopulationsurvivesMHCYYbuthassequencesthatbindtoMHCYMHC多态性的意义利于群体适应复杂的环境改变，从而维持种群的生存;实现对机体免疫应答的遗传控制;可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。单元型遗传和连锁不平衡单元型(haplotype)：连锁于同一染色体片段上的若干基因座位上的等位基因组成。HLA单元型遗传：以单元型作为遗传基本单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代。意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。连锁不平衡（linkagedisequilibrium）：群体中各HLA等位基因非随机地组成单元型的现象。主要内容概述MHC结构及其多基因特性MHC的多态性MHC分子和抗原肽的相互作用HLA与临床医学•MHC分子结合并提呈抗原肽供TCR识别•MHC-I类分子凹槽接纳8~10个氨基酸残基，MHC-II凹槽接纳13~17个氨基酸残基•抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础是锚定残基(抗原肽)MHC-I/II类分子抗原结合区与相应抗原结合的三维图像抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础锚着残基（anchorresidue）在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。锚着位（pocket）MHC分子抗原结合槽中与抗原肽锚着残基相对应的氨基酸残基称为锚着位。YIMHCmoleculeYIMHCmoleculeComplementaryanchorresidues&pocketsprovidethebroadspecificityofaparticulartypeofMHCmoleculeforpeptidesMHCmoleculescanbindpeptidesofdifferentlengthPSASIKSPSAIKSPeptidesequencebetweenanchorscanvaryNumberofaminoacidsbetweenanchorscanvaryArchedpeptideAnchorresiduesandTcellantigenreceptorcontactresiduesCellsurfaceMHCclassISlicedbetweena-heliciestorevealpeptideTcellantigenreceptorcontactresidueside-chainspointupMHCanchorresidueside-chainspointdownMHC-Ⅰ/Ⅱ类分子抗原结合区的区别主要内容概述MHC结构及其多基因特性MHC的多态性MHC分子和抗原肽的相互作用HLA与临床医学•HLA与器官移植（HLA-DR、B、A）•HLA分子的异常表达和临床疾病•HLA与疾病的关联•HLA与亲子鉴定和法医学ankylosingspondylitis(B27),强直性脊柱炎疱疹性皮炎DermatitisHerpetiformis:MouthMucosa(DR3)眼色素层炎、葡萄膜炎Uveitis（B27）复习题1、MHC的概念。2、MHC的结构和特性。3、HLA与临床医学的关系。