MHC主要组织相容性复合体免疫学

第八章人类主要组织相容性复合体Lawsoftransplantation概述•组织相容性：组织器官移植的相容性组织相容性抗原系统：与组织相容性相关的抗原系统。主要组织相容性抗原系统：能诱导较强的移植排斥反应的抗原系统。主要组织相容性基因复合体(majorhistocompati-bilitycomples,MHC）：编码主要组织相容性抗原系统的基因复合体。概念HLA复合体（humanleukocyteantigencomplex）——人的MHC，为编码HLA的基因复合体。HLA或HLA分子（humanleukocyteantigen）——人类白细胞抗原,即人类组织相容性抗原(由HLA复合体编码的抗原分子)HLA复合体与HLA分子第一节HLA基因结构及多态性HLA-Ⅲ区HLA-Ⅲ分子（主要编码血清补体成分、转录因子、热休克蛋白等）HLA编码的抗原（产物）HLA-Ⅰ区HLA-Ⅰ分子（抗原）HLA-Ⅱ区HLAC-Ⅱ分子（抗原）HLA分区（3区）一、HLA基因结构及多态性HLA复合体位于第6对染色体的短臂6p21.31上，全长3600kb，共有224个基因座位ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFGClassIIClassIIIClassI第六对染色体经典和非经典的HLA-Ⅰ类和Ⅱ类基因HLA-I基因ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFG1、经典HLA-Ⅰ基因座：HLA-A，HLA-B，HLA–C。编码HLA-I类分子的α链，具有明显的多态性。另一条β2微球蛋白编码基因位于第15号染色体。2、非经典HLA-Ⅰ基因座：HLA–E、F、G、H、K、L等。编码产物参与病毒的免疫逃逸和母胎耐受，多态性有限。HLA-II基因RINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*A1、经典HLA-II基因座：HLA-DP，HLA-DQ，HLA-DR2、非经典HLA-II基因座：HLA-DN，HLA-DM（DO）、LAM2、LMP7、TAP1、TAP2等9个，每个家族包括A和B两类基因座，分别编码α和β链。LMP-2和LMP-7编码的多肽链是蛋白酶体（proteasome）的组成部分，TAP-1和TAP-2编码转肽蛋白（transporterinantigenprocessing，TAP）。参与抗原的加工和呈递。非经典HLA-Ⅰ、Ⅱ类基因及Ⅲ类基因复等位基因（multipleallele）：在生物群体中，等位基因的成员可以在两个以上，甚至多到几十个。这样，在同一基因座上的许多不同的等位基因就构成了一组复等位基因，其作用相似，都影响同一器官或组织的形状和性质基本内容。等位基因(alleli)：位于一对同源染色体的相同位置上，控制相对性状的一对基因。在二倍体生物的个体中，每一基因座上只有两个等位基因。多基因性：由一组位置相邻的基因座位组成个体水平概念1556个基因密度最大：每15Kb就有一个基因多态性：一个基因座位上存在多个等位基因群体概念极为丰富HLA-B位点：965种HLA-DRB1位点：760种多基因性和多态性（二）连锁不平衡和单体型MHC基因连锁不平衡:指群体中分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体的实际配对机率高于理论计算的配对机率。由于MHC连锁不平衡，MHC紧密连锁的基因（特定组合的基因）是整段遗传的。单体型遗传：单体型是指同一染色体上HLA复合体不同座位复等位基因的特定组合。某些单体型在群体中可呈现较高的频率，更能显示人种和地理族的特点。（三）共显性表达共显性表达（co-dominant）——两条染色体同一基因座的每一等位基因不论是杂合子还是纯合子均为显性基因，均能同等表达，两者的编码产物都可以在细胞表面检测到。MHC多态性的意义1.能够适应复杂多变的环境，有利于种群的生存和繁衍。MHC决定个体对疾病的易感性,在群体水平上有助于增强物种的适应能力,推动生命的进化；2.有利于机体对免疫应答的遗传调控；3.MHC成为个体的终身遗传标志；4.组织器官移植难以找到合适的供体。一、HLA-I、II类分子（抗原）第二节HLA分子的结构及功能结构和分区分布主要生理功能312MHC-IMHC-II肽结合单位Ig样单位跨膜单位I和II类MHC分子均由一条α链和一条β链非共价结合而成。α链均为跨膜蛋白，MHC-I的β链是可溶性的β2微球蛋白（β2m，15号染色体编码），II类分子的β链为跨膜蛋白。从功能上可以将MHC分子分为抗原肽结合单位、Ig样单位和跨膜单位。（一）HLA抗原的分子结构和分区抗原结合槽：与抗原肽结合的部位分区HLA分子的功能单位1.抗原肽结合单位（多态区）：与抗原肽结合的部位，也就是被TCR识别的部位。2.Ig样单位（非多态区）：与CD4分子或CD8分子结合的部位（MHC-Ⅰ-CD8，MHC-Ⅱ-CD4；Ⅰ-8，Ⅱ-4）。3.跨膜单位：由跨膜区和胞浆区组成。具有一定的信号转导功能。TCRMHC抗原肽CDRMHC肽槽与抗原肽结合并将抗原递呈给TCR识别HLA-Ⅰ分子与HLA-Ⅱ分子的比较类别结构肽结合槽组织分布功能HLA-Ⅰ(A、B、C)α链β2m链α1+α2所有有核细胞表面识别和提呈内源性抗原肽;与辅助受体CD8结合;(MHC限制)HLA-Ⅱ(DP、DQ、DR)α链β链α1+β1APC和活化T细胞表面识别和提呈外源性抗原肽;与辅助受体CD4结合;(MHC限制)（二）HLA抗原的组织分布Ⅰ类抗原分布：广泛分布于体内各种有核细胞表面（成熟红细胞、神经细胞、成熟的滋养层细胞不表达）。（二）HLA抗原的组织分布Ⅱ类抗原分布：B细胞、单核/Mφ、树突状细胞、并指状细胞等抗原提呈细胞（APC）以及血管内皮细胞、精细胞、活化T细胞表面。二、HLA分子与抗原肽的相互作用（一）抗原肽与HLA分子相互作用的分子基础锚定位:HLA分子肽结合槽内与抗原肽特定氨基酸残基结合的部位。锚定残基:能与HLA分子肽结合槽内锚定位结合的抗原肽特定氨基酸残基。NH2抗原肽凹槽铆钉侧链MHC-II分子C00H抗原肽的共同基序(consensusmotif)即抗原肽共同的氨基酸序列------HLA分子识别抗原肽的分子基础。MHC-Ⅰ分子与MHC-Ⅱ分子的肽槽比较MHC-Ⅰ分子的肽槽MHC-Ⅱ分子的肽槽组成α1、α2结构域α1、β1结构域形状两端呈封闭状两端呈敞开状接纳氨基酸残基数较少（8～10个）较多（13～17个）锚着位数2个(P2,P9)4个(p1,P4,P6,P9)锚定程度较深较浅MHC-Ⅰ分子与MHC-Ⅱ分子的肽槽比较（二）抗原肽与MHC分子相互作用的特点1.抗原肽与MHC分子的结合具有一定的特异性：HLA分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，一种HLA分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈现一对一的关系，特异性不高。2.个体差异性：不同MHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异，也即对疾病的易感性不同。抗原肽与MHC分子相互作用的特点3.包容性：一类MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。4.组成共同基序的X氨基酸的可变性一种MHC分子结合多种抗原肽，活化多个抗原特异T细胞克隆不同MHC分子结合的抗原肽，可拥有相似的共同基序抗原递呈细胞（APC）获取外源性抗原之后将外来抗原裂解为肽段。抗原肽与MHC-II分子结合，递呈于细胞表面，供CD4+的T细胞通过其TCR和CD4分子识别。三、HLA分子的生物学功能（一）呈递抗原、参与适应性免疫应答1、呈递抗原肽供TCR识别Ⅱ-外，Ⅱ-4（1）外源性抗原递呈途径细胞内合成的蛋白质抗原在胞浆内被蛋白酶体裂解为小的肽段，通过TAP转运至内质网中，与MHC-Iα和β2m结合被递呈于细胞表面，供CD8+的T细胞通过其TCR和CD8分子识别。（2）内源性抗原递呈途径I-内，I-8抗原加工相关转运体（伴随蛋白）钙联素1、抗原肽-MHC-TCR三元体启动免疫应答（双识别）（二）参与（调节）适应性免疫应答2、MHC是T细胞活化的协同刺激分子T细胞识别抗原时必须同时识别MHC分子，且再次反应时所识别的MHC分子必须与初次识别时相同，T细胞的这一特性称为MHC约束性（或限制性）。（1）Mφ-Th，Th-B之间的相互作用受MHC-Ⅱ类分子约束：只能在具有相同MHC分子的细胞间进行。3、MHC限制性（MHCrestriction）（2）TC-靶细胞相互作用受MHC-Ⅰ类分子约束：TC细胞只能杀伤具有相同MHCⅠ类分子的靶细胞参与T细胞分化HLA参与T细胞分化过程的阳性选择和阴性选择,参与T细胞分化及自身耐受的建立。中枢性自身耐受的建立HLA分化免疫细胞带自身抗原的细胞T×T正常T细胞自身反应性T细胞诱导同种移植免疫应答HLA在同种移植免疫反应中既是免疫原，又是靶抗原1、免疫应答基因（Ir基因）、免疫抑制基因（Is基因）控制免疫应答的强弱。机制：与HLA分子的抗原呈递功能密切相关。2、具有不同MHC-Ⅱ类等位基因的个体，对特定抗原的免疫应答能力不同。二、HLA是疾病易感性个体差异的主要决定者三、HLA复合体参与构成种群基因结构的异质性（二）作为调节分子参与固有免疫应答1、经典的III类基因编码补体成分，参与炎症反应和免疫学疾病的发生；2、非经典I类基因和MICA基因产物可作为配体分子，以不同的亲和力结合激活性和抑制性受体。调节NK细胞和部分杀伤性细胞的活性；3、炎症相关基因参与启动和调控炎症，并在应激反应中发挥作用。第四节HLA与医学实践一、HLA与器官移植二、HLA分子的异常表达和临床疾病三、HLA和疾病关联四、HLA与以亲子鉴定及法医学一、HLA与器官移植进行组织器官移植时，往往因供受者之间的HLA型别不同而发生移植排斥反应，其排斥反应的强弱依次为：无亲缘关系者亲属同胞同卵孪生儿＞＞＞10090807060504030201001年同卵双生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸体捐献者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%2年二、HLA异常表达与临床疾病肿瘤细胞因缺乏HLA-I类抗原，所以细胞毒性T细胞（CTL）对肿瘤细胞不能识别和杀伤；某些自身免疫性疾病诱导表达HLA-II类抗原，促进免疫细胞的过度活化。肿瘤细胞细胞毒性T细胞CD8CTL三、HLA与疾病的关联一些疾病与某些HLA抗原的表达关联。如：90%以上的强直性脊柱炎患者带有HLA-B27抗原。做个HLA亲子鉴定吧？四、HLA与以亲子鉴定及罪犯鉴定小结1、MHC、HLA分子、MHC限制性的概念；2、试述HLA的基因组成与定位。3、比较HLA-Ⅰ分子与HLA-Ⅱ分子结构、分布与功能等方面的特点。4、HLA的功能。5、HLA与临床医学有什么关系？