主要组织相容性复合体

第十一章主要组织相容性复合体本章教学大纲【目的要求】1．掌握主要组织相容性复合体的概念，基因构成。HLA分子的分布，结构和功能。2．熟悉HLA分子表达的影响因素，HLA多态性的遗传基础，HLA在医学上的意义。3．了解非经典HLA分子，HLA分型。【教学内容】1.MHC的概念和基因构成：小鼠H-2复合体和人类HLA复合体。2.HLAⅠ类和Ⅱ类分子分布、结构和功能。非经典HLA分子的功能。HLA分子表达的影响因子。3.HLA多态性的遗传基础。4.HLA在医学上的意义——与器官移植，免疫应答及疾病的关系。概述一、组织相容性抗原(histocompatibilityantigen)通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原。二、主要组织相容性抗原系统(majorhistocompatibilityantigensystem,MHS)能引起较强移植排斥反应的抗原。三、主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)编码主要组织相容性抗原的具有高度多样性的基因群。四、人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)人类主要组织相容性抗原系统。编码该抗原的基因也称HLA。第一节MHC的基因组成及特点一、小鼠MHCH-2复合（一）定位定位于第17号染色体短臂（二）构成K、I、S、L、D等基因（三）根据编码分子不同分成三类1.Ⅰ类基因K、D、L位点---编码Ⅰ类分子的α链2.Ⅱ类基因3.Ⅲ类基因S区（I区与D区之间）---编码C4、C2、B因子及TNF等二、人类MHC－HLA复合体定位于第6号染色体短臂（6p21,3）（一）HLA复合体的结构1.经典的HLA基因HLAⅠ类基因：A、B、C——HLAⅠ类分子HLAⅡ类基因：DP、DQ、DR——HLAⅡ类分子2.免疫功能相关基因(1)血清补体成分编码基因：编码C2、C4A、C4B、Bf，位于HLAⅢ类基因(2)抗原加工提呈相关基因：位于HLAⅡ类基因区域(3)非经典Ⅰ类基因：位于经典HLAI类基因(4)炎症相关基因：位于HLAⅢ类基因区内3.免疫无关基因（二）HLA复合体的遗传特征1.单元型遗传2.多态性现象（1）复等位基因（2）共显性表达3.连锁不平衡第二节MHC分子结构与功能一、HLA-Ⅰ类分子的分布、结构和功能（一）分布1.存在于有核细胞(含血小板和网织红细胞)表面。淋巴细胞肾、肝脏、心脏神经组织、成熟的滋养细胞2.存在形式（1）膜结合：有核细胞表面（2）可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。（二）结构1.链（重链）（1）胞外区1、2功能区—抗原结合部位；3功能区—CD8分子结合部位；（2）胞内区（3）跨膜区2.2-微球蛋白（2m）由15号染色体基因编码。二、HLA-Ⅱ类分子的分布、结构和功能（一）分布1.APCB细胞、单核/巨噬细胞和树突状细胞；2.其他激活的T细胞，精子和血管内皮细胞。（二）结构1.链：1、2功能区2.链：1、2功能区1和1：抗原肽结合部位；2：CD4分子结合部位。三、抗原肽--MHC分子的相互作用1.抗原肽的锚定残基(anchorresidue)2.MHC的包容性(flexibility)第三节HLA分型（一）分型方法1.血清学2.细胞学3.分子生物学血清学细胞学分子生物学实验方法补体介导的微量细胞毒试验混合淋巴细胞培养法（MLC)分子生物学技术原理抗体(HLA分型)+淋巴细胞(受者)+补体淋巴细胞受损判定结果（细胞死亡百分率）单向法双向法比较供、受者编码HLA抗原基因的DNA序列，判定供、受者间的相似程度。主要应用检测HLA-A、B、C抗原检测DR抗原（二）HLA分型法原理及应用一、MHC与免疫应答及T细胞的分化（一）参与抗原提呈与MHC限制性MHC限制性（MHCrestriction）：TCR对抗原肽和与其形成复合物的MHC分子进行双重识别。即在识别APC或靶细胞表面抗原肽的同时，还需识别与抗原肽结合成复合物的自身MHC分子。（二）参与对免疫应答的遗传控制免疫应答基因（Ir）：HLAⅡ类基因区（三）参与免疫细胞分化1.MHC抗原参与早期T细胞在胸腺的分化2.建立T细胞对自身抗原的中枢性耐受第四节HLA在医学上的意义二、HLA与器官移植组织相容性试验对供、受者HLA进行鉴定。移植成败的关键是供受者之间的HLA型别是否相符。在肾脏移植中，各HLA座位配合的重要性依次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A。三、HLA与疾病的关系（一）R.R(relativerisk，相对危险率)R.R值越大相关性越强。（二）举例1.强直性脊柱炎与B272.胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）与DR3、DR4病人（Ag+/Ag-）对照（Ag+/Ag-）＝四、HLA与肿瘤恶性肿瘤细胞HLA-Ⅰ类分子表达减少或缺乏肿瘤细胞逃逸免疫监视。IFN-促进肿瘤细胞HLA-Ⅰ类分子表达增强CD8+CTL细胞的特异性杀伤。五、HLA与法医HLA具有高度多态性以及单元型遗传的特点，使HLA分型成为鉴定亲子关系的重要手段。思考题1．MHC、HLA的概念2．HLA复合体的定位﹑结构及其编码的产物。3．比较MHCI类分子和II类分子在结构、组织分布和抗原肽相互作用等方面的特点。4.选择同种肾移植合适的供体来源及其依据。5.HLA在医学上的意义。HLAI类分子返回HLAII类分子返回