主要组织相容性复合体MHC

第七章复习要点•1．重点：白细胞分化抗原的概念，CD的概念、粘附分子的概念；•2．理解：粘附分子种类及生物学功能；粘附分子的免疫生物学功能•参与调节免疫细胞的分化和发育•参与调节免疫应答•参与调节炎症反应•参与淋巴细胞归巢和再循环免疫系统的组成免疫器官与组织免疫细胞免疫分子中枢外周膜型分子分泌型分子胸腺骨髓法氏囊（禽类）脾脏淋巴结粘膜相关淋巴组织皮肤相关淋巴组织固有免疫的组成细胞吞噬细胞树突状细胞NK细胞NKT细胞其他（嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞等）适应性免疫应答细胞T细胞B细胞TCRBCRMHC分子CD分子粘附分子细胞因子受体免疫球蛋白/抗体补体分子细胞因子第八章主要组织相容性复合体及其编码分子(MHC及其编码分子）学习要求•1．掌握MHC、主要组织相容性抗原的概念•2．掌握HLA抗原分子的结构、组织分布和主要生物学功能•3．理解HLA分子和抗原肽的相互作用特点•4．理解HLA复合体的基因组成及遗传特征•5．了解HLA的医学意义。本章内容提要•前言•第一节HLA复合体的基因组成•第二节HLA复合体的表达产物•第三节HLA复合体的遗传特征•第四节HLA分子与抗原肽的作用•第五节HLA的生物学功能•第六节HLA在医学上的意义自体移植同种同型移植同种异型移植异种移植前言自体移植同种同型移植同种异型移植异种移植•若移植物能被受体“容忍”或“相容”，则不被排斥而在受体体内存活，移植成功；•反之，若不能容忍或不相容，则出现移植物被排斥或移植物抗宿主反应，器官的移植亦告失败。•组织相容性（histocompatibility）是指在不同个体之间进行组织器官移植时，受体和供体双方相互接受的程度。•那么，组织相容性是由什么决定的？•1、引起排斥反应的抗原称为移植抗原或组织相容性抗原。•2、主要组织相容性抗原：机体参与排斥反应的抗原系统很多，其中能引起强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原系统（MHS）。•3、主要组织相容性复合体：编码主要组织相容性抗原系统的紧密联锁的基因群称为主要组织相容性复合体（MHC）。小鼠的MHC称为H-2复合体。•4、人的MHC称为HLA复合体，其编码的分子表达在人的白细胞表面，称为人类白细胞抗原（HLA）。即人的主要组织相容性抗原。基本概念种MHC名称小鼠H2(histocompatibilitysystem2)大鼠RT1(AgB)人类HLA(humanleukocyteantigens)兔RLA(rabbitleukocyteantigens)豚鼠GPLA(guineapigleukocyteantigens)家猪SLA(susdomesticusleukocyteantigens)猴RhLA(rhesusmacaqueleukocyteantigens)不同动物中的MHC名称•一、HLA复合体的基因定位•HLA基因复合体位于第6号染色体短臂6p21.31，全长3600kb。•共有224个基因座位，其中128个为功能性基因，96个为假基因。•从着丝粒一侧起依次为II、Ⅲ、I类基因区所在位置。第一节HLA复合体的基因组成二、HLA复合体的基因组成（一）HLA-I类基因区：集中在远离着丝粒的一端。•经典的I类基因区：包括A、B、C三个座位，其产物是A抗原、B抗原、C抗原等HLA-I类分子中的α链。在复合体中位于近着丝点一端•经典的II类基因区：又称为D区，分为DP、DQ、DR三个亚区，其产物是HLA-II类分子α链和β链。（二）HLA-II类基因区：（三）免疫功能相关基因•1.补体成分编码基因2.抗原加工提呈相关基因•3.非经典Ⅰ类基因4.炎症相关基因HLA复合体的表达特征：共显性第二节HLA复合体的表达产物——HLA分子的结构和分布1、HLA-I类分子（图8-3L）——有两条多肽链，一为α链（重链），另一为β2微球蛋白，形成异二聚体。与内源性抗原肽（8-10个aa)结合α3与T细胞表面CD8分子结合体现MHC限制性参与信号转导2、HLA-II类分子(图8-3R）——由α链和β链组成异二聚体。与外源性抗原肽(13-17个aa)结合β2与T细胞表面CD4分子结合参与信号转导(1)抗原肽区（结合槽）（Peptide-bindingcleft）X射线晶体衍射分析结果表明：HLA分子顶部有一较深的沟槽（cleft），是其接纳抗原肽的部位，称为抗原肽结合槽，简称肽槽。肽槽的侧壁：是相反走向的两组螺旋；肽槽的底部：为一组8个折叠袢组成的片层。（2）免疫球蛋白样区（Ig样区）Ⅰ类分子Ⅱ类分子CD8结合部位CD4结合部位α链细胞膜胞外区穿膜区胞浆区抗原结合槽抗原结合槽肽结合区Ig样区体现MHC限制性（二）HLA抗原的分布•HLA-Ⅰ类抗原:广泛分布于各种有核细胞及血小板、网织红细胞表面，但在成熟红细胞、神经细胞和滋养层细胞表面不表达。•HLA-Ⅱ类抗原:主要表达于B细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等抗原递呈细胞（APC），胸腺上皮细胞及活化的T细胞表面。内皮细胞和精子细胞表面也有少量HLA-Ⅱ类抗原表达。HLAI和II抗原的分子结构、组织分布和功能特点HLA抗原类别分子结构肽结合结构域表达特点组织分布功能HLAIα链β2-mα1和α2共显性所有有核细胞识别和递呈内源性抗原，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用HLAIIα链β链α1和β1共显性APC，活化的T细胞识别和递呈外源性抗原，与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用1、多态性现象•多态性概念：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码二种以上的产物。•产生原因：由于群体中的基因突变，同一座位可能出现的基因系列称为复等位基因，这是HLA高度多态性的最主要原因。另外，HLA复合体基因重组、基因转换等机制也是HLA多态性产生的基础。•具体表现：HLA复合体是人体多态性最丰富的基因系统，截止2006年7月，已确定的HLA复合体等位基因总数达2641个，其中等位基因数量最多的座位是HLA-B(805个)。第三节HLA复合体的遗传特征（理解）多态性的意义：（1）赋于种群适应多变环境的能力：抵御各种病原体的侵袭。（2）调控机体免疫应答的能力：MHC控制机体对特定抗原是否应答以及应答的强度。（3）个体的终身遗传标志：无亲缘个体间出现MHC型别完全相同的机率极低。（4）寻找同种器官移植供体的依据：根据HLA配型结果筛选适宜供体，是寻找器官移植供体的唯一方法。2、单元型遗传方式•单元型：是指HLA复合体中，同一染色体上紧密连锁的等位基因很少发生同源染色体间的交换，以一完整的遗传单元型由亲代传给子代；•共显性：即在杂合子状态下，同源染色体上的等位基因均表达出相应的产物，称为共显性。HLA复合体中每一个等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中HLA表型的多样性，达到107数量级。因此，除了同卵双生外，无关个体间HLA型别全相同的可能性极小。3、共显性遗传4、连锁不平衡•概念:是指分属两个或两个以上的基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的概率高于随机出现的频率。•即某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。•在北欧白人中HLA-A1和HLA-B8频率分别为0.17和0.11。若随机组合，则单体型A1-B8的预期频率为0.17×0.11=0.019。但实际所测的A1-B8单体型频率是0.088，故A1-B8处于连锁不平衡，实测频率与预期频率间的差值（△0.088-0.19=0.069）为连锁不平衡参数。在HLA复合体中已发现有50对以上等位基因显示连锁不平衡。产生连锁不平衡的机制尚不清楚。第四节HLA分子与抗原肽的相互作用36一、抗原肽与HLA分子相互作用的分子基础锚定位:HLA分子肽结合槽内与抗原肽特定氨基酸残基结合的部位。锚定残基:能与HLA分子肽结合槽内锚定位结合的抗原肽特定氨基酸残基。•进入HLA-A*0201分子凹槽中的9肽(或10肽)有两个锚定位：第2位(P2)皆为亮氨酸(L)或甲硫氨酸(M)；而第九位(P9)皆为亮氨酸(L)和缬氨酸(V)。因此，HLA*0201分子所接纳的抗原肽有一个显示特征的共同基序，即x-L/M-x-x-x-x-x-x-L/V（x代表任意氨基酸残基）。该处锚定位是P2和P9，锚定残基分别是L/M和L/V，而中间P3～P8的残基组成带有较大的任意性。同样情况见于图中HLA-B*2705所结合的9肽。这表明，MHC分子通过特定的共同基序显示和抗原肽结合的专一性。38二、抗原肽与MHC分子相互作用的特点1.抗原肽与MHC分子的结合具有一定的特异性：HLA分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，一种HLA分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈现一对一的关系，特异性不高。2.个体差异性：不同MHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异，也即对疾病的易感性不同。二、抗原肽与MHC分子相互作用的特点3.包容性：指MHC分子对抗原肽的识别并非呈现严格的专一性，一种类型的MHC可识别一群带有特定共同基序的肽段。具体表现：首先，组成共同性基序的“x”氨基酸，其顺序和结构可变；其次，同一MHC分子（特别是Ⅱ类分子）所要求的锚定残基往往不止一种氨基酸，结果是,“符合”某特定共同基序的肽链数量可以相当地多，造成一种MHC分子可结合多种抗原肽，活化多个抗原特异T细胞克隆；最后，不同MHC分子接纳的抗原肽，可拥有相似的共同基序。第五节HLA的生物学功能•1、递呈抗原肽供T细胞识别，启动适应性免疫应答——HLA最主要的功能之一是作为抗原递呈分子。已知两类HLA分子所递呈的抗原有不同的特点。（1）MHCⅡ类分子提呈外源性抗原肽给CD4+Th；（2）MHCⅠ类分子提呈内源性抗原肽给CD8+CTL；形成MHC–抗原肽-TCR免疫三分子复合体→启动特异性免疫应答。一、提呈抗原，参与适应性免疫应答MHCⅡ类分子提呈外源性抗原肽给CD4+ThMHCⅠ类分子提呈内源性抗原肽给CD8+CTLT细胞只能识别自身MHC分子递呈的抗原肽而不能识别非己MHC所结合的相同抗原肽,这种细胞间相互作用的限制称…M与Th，Tc与靶细胞间的相互作用受MHC限制性。2、约束免疫细胞间的相互作用——MHC限制性：MHCⅡ限制性MHCⅠ限制性一、提呈抗原，参与适应性免疫应答3.介导T细胞在胸腺中的分化、成熟；HLA参与了T细胞在胸腺中的阴性、阳性选择过程。4.疾病易感性个体差异的主要决定者；不同MHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，造成不同个体对疾病的易感性不同。5.参与移植排斥反应异体移植排斥反应的主要原因是存在HLA-Ⅰ/Ⅱ类抗原的差异性6.参与构成种群基因结构的异质性，调控机体免疫功能。MHC免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控。1.经典Ⅲ基因——补体，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生。2.非经典I类基因——调控NK细胞活性。3.炎症相关基因——启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。二、作为调节分子，参与固有免疫应答第六节HLA在医学上的意义HLA与器官移植的关系HLA分子的异常表达和临床疾病HLA与疾病的关联HLA与亲子鉴定和法医学长期的临床实践业已证明,器官移植的成败主要取决于供、受者间的组织相容性,其中HLA等位基因的匹配程度起关键作用。器官移植需确定供受者间的组织相容性，涉及HLA分型和交叉配合。例：肾移植---HLA－DR、B、A。•曾经因培育出世界第一头克隆羊“多利”而闻名的英国苏格兰罗斯林研究中心又爆出新闻：该中心的子公司PPL医疗公司培育出了5只转基因小猪，它们的一个能引发人体排斥的基因被关闭，从而使异种器官移植技术向前迈出重大的一步。一、HLA与器官移植的关系1.HLAⅠ类分子的异常表达：所有有核细胞表面表达HLAⅠ类分子,但恶变细胞Ⅰ类分子的表达往往减弱甚至缺如，以致不能有效地激活特异性CD8＋CTL,造成肿瘤逃脱免疫监视。2.HLAⅡ类分子的异常表达：某些自身免疫病