主要组织相容性抗原MHC

主要组织相容性复合体TheMajorHistocompatibilityComplex1948年Gorer&Snell发现小鼠主要组织相容性复合体H-21980年获NobelPrize1958年Dausset,Rapoport发现人HLA系统1980年获NobelPrize1963年Benacerraf,McDevitt发现免疫应答基因（Irgene）1980年获NobelPrize1974年Doherty,ZinkernagelT细胞MHC限制性1996年获NobelPrizeMHCgenescontrolgraftrejection主要组织相容性复合体（MHC,majorhistocompatibilitycomplex)位于染色体上的复杂的基因群，由其编码的产物能引起强而迅速排斥反应，故命名为～。各种哺乳动物都拥有MHC。人的MHC称为HLA复合体，小鼠的MHC称为H-2复合体。MHC编码的基因产物称为MHC分子。HLA编码的产物称为HLA分子或HLA抗原。包括：经典的MHC-I类和II类基因、免疫功能相关基因。经典MHC分子直接参与APC对内源性或外源性抗原的处理、加工和递呈，在启动和调控特异性免疫应答中起重要作用。某些非经典MHC分子还参与调控固有免疫应答。MouseMHC－H2complexChromosome17经典的I类基因：K、D、L经典的II类基因：A、EMHC结构及其多基因特性HuamanMHC－HLAcomplexChromosome6经典的I类基因：A、B、C经典的II类基因：DP、DQ、DR经典的HLA-I类分子structure：composedofapolymorphicαchainnoncovalentlyattachedtothenonpolymorphicβchain(β2m)ClassIMHCmoleculesPeptide-bindingregionImmunoglobulin-likeregionCytoplasmicregionExtracellularregiona1、a2构成分子顶部两端封闭的抗原结合槽，可接纳8~10个氨基酸残基结合并递呈内源性的抗原肽供TCR识别分布于所有有核细胞表面MHC-classI分子可与CD8结合经典的HLAII类分子structure：composedofapolymorphicαchainnoncovalentlyattachedtoapolymorphicβchainClassIIMHCmoleculesPeptide-bindingregionImmunoglobulin-likeregionCytoplasmicregionExtracellularregiona1、β1构成分子顶部两端开放的抗原结合槽，可接纳13~17个氨基酸残基结合并递呈外源性的抗原肽供TCR识别分布于APC、活化的T细胞表面MHC-classII分子可与CD4结合经典的MHCI类基因经典的MHCII类基因免疫功能相关基因PSMB抗原加工、递呈相关基因（位于II类基因区）：蛋白酶体β亚单位（PSMB，proteasomesubunitbetatype）：旧称：低分子量多肽（LMP，lowmolecular-weightpolypeptide）－－编码蛋白酶体相关成分，参与内源性抗原的酶解抗原加工相关转运体（TAP，transporterassociatedwithantigenprocessing）－－转运内源性抗原肽从胞质溶胶进入内质网HLA-DM－－帮助外源性抗原肽段进入MHCII类分子的抗原结合槽HLA-DO－－HLA-DM功能的负向调节蛋白TAP相关蛋白基因－－tapasin，参与I类分子在内质网中的装配血清补体成分编码基因（III类基因）：非经典的I类基因：HLA-E、F、G等HLA-E－－各种组织细胞表达、羊膜和滋养层高表达配体：杀伤细胞凝集素样受体（KLR）CD94/NKG2A(抑制性）CD94/NKG2C（激活性）HLA-G－－绒毛外滋养层表达配体：杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）作用：母胎耐受、T细胞发育调控炎症相关基因：TNF基因家族转录调节基因家族：I-κBMHC-I类相关基因（MIC）家族热休克蛋白（HSP）基因家族共显性遗传Co-dominantgenetic单体型（haplotype）：同一条染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合，相对稳定、很少发生同源染色体间交换。某一个体MHC抗原特异性型别称为表型。MHC基因在体细胞两条染色体上的组合称为基因型。连锁不平衡（linkagedisequilibrium)：指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。MHC多态性及其意义多态性（polymorphism）：一个基因座位在群体中存在多个等位基因,是群体概念。等位基因（allele）：位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为～。复等位基因：由于群体中的突变，同一座位所可能出现的基因系列。(如ABO血型系统）HLA多态性的检出和命名方法抗原水平基因水平抗原特异性(或称型)等位基因(或称亚型)如HLA-A2如HLA-A*0201用血清学及细胞学方法检测抗原特异性:命名：HLA-A2,HLA-DR9（血清学方法）利用补体的微量淋巴细胞毒试验（CDC）待测细胞+抗HLA-标准血清+补体—细胞死亡为阳性用于HLA-I类抗原（A、B、C）及HLA-DR、DQ（用B细胞，血清先用血小板预吸收，去除抗HLA-I类抗体）HLA-DPw2（细胞学方法）单向MLR（阴性分型法）：丝裂霉素C处理的标准定型细胞（纯合子分型细胞）+待测淋巴细胞—混合培养5-6天—观察细胞增殖情况预致敏淋巴细胞分型法（PLT）（阳性分型法）预致敏淋巴细胞（经标准纯合子细胞通过单向MLR刺激所产生的记忆性淋巴细胞）+待测淋巴细胞—混合培养1天—观察细胞增殖情况用分子生物学方法检测等位基因：命名：HLA-DRB1*1102基因座位主型等位基因序号RFLP--限制性内切酶的酶解片段长度多态性检测PCR-ASO—PCR-等位基因特异性寡核苷酸探针法PCR-SSO—PCR-顺序特异性寡核苷酸探针法PCR-DNA测序HLA多态性的生物学意义多态性主要为经典的I类基因和II类基因所有不同等位基因的产物,对相同抗原的递呈能力不同拥有不同等位基因的个体,对相同病原体的免疫应答能力不同整个群体拥有各种等位基因,群体可以抗御各种病原体每个个体中相对有限的MHC分子如何识别、递呈千差万别的抗原？TotaldiversityofMHCClassIforoneindividual:2(A)+2(B)+2(C)=6TotaldiversityofMHCClassIIforoneindividual:2(DP)+2(DQ)+2(DR)=6(cis-complementationonly)2x2(DP)+2x2(DQ)+2x2(DR)=12(whentrans-complementationexists)MHC分子与抗原肽的相互作用MHC与抗原肽相互作用的分子基础：锚定位：抗原肽上与MHC结合的特定部位。锚定残基(anchorresidue)：抗原肽锚定位上的氨基酸残基。ClassIClassII共同基序：某一MHC所能递呈（结合）的抗原肽，具有相同的锚定残基。共同基序决定了MHC分子与抗原肽结合的专一性如：HLA-A*0201和HLA-B*2705锚定位均为P2和P9锚定残基不同，分别为P2L/M、P9L/V与P2R、P9L/F共同基序不同，分别为X-L/M-X-X-X-X-X-X-L/V与X-R-X-X-X-X-X-X-L/FMHC与抗原肽相互作用的特点两者的结合有一定的专一性，也有包容性如：HLA-B27X-R-X-X-X-X-X-X-L/F同一抗原分子被不同MHC等位基因产物递呈的表位可以不同－－不同个体对同一抗原的应答出现差异某些不同MHC分子递呈的抗原肽可有相似的共同基序(flexibility)MHC的生物学功能作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答1、启动适应性免疫应答APCMHC递呈Ag识别T应答2、MHC限制性TCR识别MHC递呈的抗原肽MHCI类分子递呈内源性抗原肽－CD8+TMHCII类分子递呈外源性抗原肽－CD4+T做为调节分子参与固有免疫应答3、诱导T细胞在胸腺中的成熟（阳性选择和阴性选择）经典的III类基因－－编码补体成分，参与炎症反应、免疫病理非经典I类基因和MICA基因产物－－调节NK细胞和部分杀伤细胞活性炎症相关基因－－参与启动和调控炎症反应HLA与临床1.HLA与器官移植组织相容性与HLA等位基因匹配3040506070十年存活率（%）6抗原5抗原4抗原3抗原不匹配抗原匹配数HLA-A、B、DR抗原配型与移植肾存活率（加州大学资料）2.HLA异常表达与疾病HLAII类分子的异常表达与某些自身免疫病有关HLAI类分子表达减弱或缺陷与肿瘤免疫逃逸HLAB27——强直性脊柱炎（AS，ankylosingspondylitis）HLADR4——类风关3.HLA与疾病关联机理不明相对危险性（relativerisk，RR）4.HLA与亲子鉴定和法医学HLA是每人的生物学身份证HLA单倍型遗传自父母父A1B35A2B31A2B40A10B16母A1B51A2B35怀疑者2A10B16A1B35儿复习题MHC、HLA经典的MHC-I、II类分子的结构、分布和功能MHC的生物学功能MHC的限制性