免疫学11-主要组织相容性复合体

主要组织相容性复合体抗原免疫系统抗原肽－MHCⅡ/Ⅰ分子复合物免疫应答CD4+/CD8+T细胞（细胞免疫、体液免疫）抗原性异物排除◆MHC分子为T细胞分化发育所必需◆MHC分子为免疫应答的启动和调节所必需20世纪40年代已确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。各种哺乳动物都拥有主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC)，人的MHC统称为HLA。MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。移植物的排斥反应MHC是决定同种移植排斥的主要抗原主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)：位于脊椎动物某对染色体的特定区域，具有高度多态性紧密链锁的基因群，其编码产物（MHC分子或MHC抗原）表达于不同细胞表面，不仅参与移植排斥反应和T细胞的分化发育，而且在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。不同种属的动物其MHC有不同的命名：如小鼠的MHC称H-2复合体猪的MHC称SLA复合体人的MHC称HLA复合体狗MHCDLA兔MHCRLA概述一、组织相容性抗原(histocompatibilityantigen)通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原。二、主要组织相容性抗原系统(MHS)能引起较强移植排斥反应的抗原。三、主要组织相容性复合体(MHC)编码主要组织相容性抗原的具有高度多样性的基因群。四、人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)人类主要组织相容性抗原系统。编码该抗原的基因也称HLA。第一节MHC的基因组成及特点一、小鼠MHCH-2复合（一）定位定位于第17号染色体短臂（二）构成K、I、S、L、D等基因（三）根据编码分子不同分成三类1.Ⅰ类基因K、D、L位点---编码Ⅰ类分子的α链2.Ⅱ类基因3.Ⅲ类基因S区（I区与D区之间）---编码C4、C2、B因子及TNF等二、人类MHC－HLA复合体定位于第6号染色体短臂（6p21,3）（一）HLA复合体的结构1.经典的HLA基因HLAⅠ类基因：A、B、C——HLAⅠ类分子HLAⅡ类基因：DP、DQ、DR——HLAⅡ类分子2.免疫功能相关基因(1)血清补体成分编码基因：编码C2、C4A、C4B、Bf，位于HLAⅢ类基因(2)抗原加工提呈相关基因：位于HLAⅡ类基因区域(3)非经典Ⅰ类基因：位于经典HLAI类基因(4)炎症相关基因：位于HLAⅢ类基因区内3.免疫无关基因HLA结构特点：1.免疫功能相关基因最集中、最多的一个区域，128基因中39.8％基因产物均具有免疫功能；2.基因密度最高的一个区域，平均每1.6kb就有一个基因；3.多态性最丰富的一个区域；4.与疾病关联最为密切的一个区域。（二）HLA复合体的遗传特征1.多基因性:指MHC是由一组位置相邻(或紧密连锁)的基因座位(locus)组成2.单元型遗传:连锁在同一条染色体上HLA不同基因座位等位基因的特定组合3.多态性现象:群体中同一基因座位上存在两个以上等位基因4.连锁不平衡:两个或两个以上基因座位上的某些等位基因同时出现于同一染色体上的几率高于随机出现的频率，此现象称为连锁不平衡A24B12DRB6DQ3alleleA2424A2A2B1212B32B32DRB66DRBDQ33DQ8DQ816DRB16phenotype(表型)ab•北欧白人具特征性的单元型:A1-B8•汉族人特征性的单元型：A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23（南方人）A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3(北方人)MHCⅡ类基因MHCⅠ类基因类别家族基因座复等位基因编码产物第I区Ia类Ib类ABCEGA*0101--A*8001（已发现59个复等位基因）B*0702--B*8201（已发现118个复等位基因）C*0102--C*1702（已发现36个复等位基因）E*0101--E*0104（共4个复等位基因）G*0101--G*0104（共4个复等位基因）HLA-Aa链HLA-Ba链HLA-Ca链HLA-Ea链HLA-Ga链第II区DRDPDQDMDRADRB1DRB3DRB4DRB5DPA1DPB1DQA1DQB1DMADMBA1（无多态性）B1*0101–B1*1605（已发现160余个复等位基因）B3*0101–B1*0301（已发现7个复等位基因）B4*0101–B1*01011（已发现5个复等位基因）B5*0101–B1*0203（已发现5个复等位基因）A1*0103–A1*0401（已发现6个复等位基因）B1*0101–B1*6501（已发现73个复等位基因）A1*0101–A1*0601（已发现19个复等位基因）B1*0201–B1*0611（已发现30个复等位基因）（无多态性）（无多态性）HLADRa链HLADRb链HLADRb链HLADRb链HLADRb链HLADPa链HLADPb链HLADQa链HLADQb链HLADMa链HLADMb链HLA基因的分类、命名及编码产物（2）连锁不平衡HLA复合体等位基因在人群中有各自的基因频率。由于HLA复合体各座位的等位基因紧密连锁，使得某些等位基因经常（或很少）连锁在一起，从而出现连锁不平衡。假设两个基因座的两个等位基因，其频率分别是p1和p2，若它们之间的重组是随机的，其联合的频率，即单元型频率h是p1Xp2，这样的结果即为连锁平衡。如果h与预期的随机重组值不一致，说明两个基因座存在连锁不平衡HLA不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的频率出现。如HLA-DRB10901和DQB10701在北方汉人中出现的频率分别是15.6%和21.9%，按随机分配的规律，这两个等位基因同时出现在一条染色体上的几率应是两个频率的乘积3.4%然而实际上两者同时出现的频率是11.3%为理论的3.3倍，此现象称为连锁不平衡。处于连锁不平衡状态的等位基因往往经常连在一起组成一个单元型。连锁不平衡现象连锁不平衡现象（3）单元型单元型(haplotype)是指紧密连锁在同一条染色体上的HLA诸位点上等位基因的组合。由分别来源于父和母的两个同源单元型构成。通常作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。HLA这一遗传特点在器官移植供者的选择具有重要意义。A1A2B8B35A2A10B40B16父亲母亲×abcdA2B35A2B40A1B8A2B40A1B8A2B35A10B16A10B16adbdcbca1234单元型遗传(a)IllustrationofinheritanceofMHChaplotypesininbredmousestrains.Thelettersb/bdesignateamousehomozygousfortheH-2bMHChaplotype,k/khomozygousfortheH-2khaplotype,andb/kaheterozygote.BecausetheMHClociarecloselylinkedandinheritedasaset,theMHChaplotypeofF1progenyfromthematingoftwodifferentinbredstrainscanbepredictedeasily.(b)AcceptanceorrejectionofskingraftsiscontrolledbytheMHCtypeoftheinbredmice.TheprogenyofthecrossbetweentwoinbredstrainswithdifferentMHChaplotypes(H-2bandH-2k)willexpressbothhaplotypes(H-2b/k)andwillacceptgraftsfromeitherparentandfromoneanother.Neitherparentstrainwillacceptgraftsfromtheoffspring.粗略估计，人群中的单元型数目超过5×108，而由两个单元型所决定的表型更是不计其数。人类细胞内的两个同源染色体分别来自父母，故比较两个同胞间单元型型别，存在三种可能性：两个单元型均相同，几率为25%；两个单元型均不同，几率为25%；有一个单元型相同几率为50%。此遗传规律在器官移植供者的选择及法医亲子鉴定中得到应用。HLA家系遗传示意图acadbcbd完全配合（25%）部分配合(50%)完全不配合（25%）abcd父母HLA多态性形成的原因主要有：HLA基因结构变异复等位基因共显性表达HLA共显性表达MHC多态性意义1、赋予种群适应多变的环境条件；2、实现对机体免疫应答的遗传控制；3、使MHC成为个体的终身遗传标志；4、增加了寻找合适同种器官移植供者的难度。1、赋予种群适应多变的环境条件MHC多态性是长期自然选择的结果，使种群具有极大的基因储备，造就了对特定抗原如病原体应答能力不同的个体，保证在群体水平能应付多变的环境条件及各种病原体的侵袭，从而有利于种群的生存和延续。2、实现对机体免疫应答的遗传控制MHC基因多态性使其编码产物分子结构（主要是抗原结合槽）各异，从而决定其与特定抗原结合的选择及亲和力。3、使MHC成为个体的终身遗传标志由于MHC的高度多态性，无亲缘关系的个体间出现MHC型别全相同者的几率极低，故MHC型别可视为个体的终身标志。这一特征被用于疾病研究和法医学的个体识别。4、增加了寻找合适同种器官移植供者难度由于MHC基因型和表型均具有极为复杂的多态性，故在无血缘关系的人群中一般难以找到MHC型别完全相同的个体，从而极大的增加了临床上寻找合适器官供者的难度。为此，目前国内外均着手建立造血干细胞捐献者资料库，以有助于在人群中筛选出MHC全相同的无关供者。第二节MHC分子结构与功能一、Ⅰ类和类Ⅱ基因的表达产物－HLA分子HLA-Ⅰ类分子由重链（a链）和b2m组成，分布于所有有核细胞(含血小板和网织红细胞)表面。膜结合：不同的组织细胞表达Ⅰ类分子量不同，如：淋巴细胞(最多)，肾、肝脏及心脏(其次)，神经组织(很少)。可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。HLA-Ⅱ类分子由a链和b链组成，即仅分布于淋巴样组织中的各种细胞表面，如抗原提呈细胞（APC）---B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞；以及激活的T细胞，精子和血管内皮细胞、胸腺上皮细胞等。HLA-I与分子的组成、结构与分布MHC-IMHC-II肽链ab2mab分子量（kDa）4411.531-3426-29分子式a/b2m（a/b）2胞外区结构域a1、a2、a3b2ma1、a2b1、b2肽结合单位a1/a2a1/b1CD4/CD8结合部位a3b2HLA编码基因座A、B、CDRA、DPA、DQADRB、DPB、DQB组织分布所有有核细胞巨噬细胞、树突细胞、胸腺上皮细胞、B细胞和活化TT细胞HLA-Ⅱ分子结构HLA-I类分子HLA-II类分子肽结合区α1+α2α1+β1（多态区）封闭槽开放槽（容纳8-10AA）（容纳13-17AA）Ig样区α3+β2mα2+β2组织分布有核C（淋巴C）B、Mφ、DC等APC（细胞膜）除神经C、腺上皮C、活化T滋养层C外血管内皮C、功能识别内源性抗原肽识别外源性抗原肽（辅助受体）CD8-α3CD4-β2限制CTL的识别*限制TH的识别*HLA-I结构：二条多肽链(非共价键连接的糖蛋白,Ig超家族成员)：◆a链（重链）：340个氨基酸残基，分子量44kDa，MHC-Ⅰ类基因编码，具有高度多态性。胞外区---a1、a2功能区，抗原结合部位；a3功能区，CD8分子结合部位；跨膜区胞内区◆b2-微球蛋白（b2m）：分子量12kDa，由15号染色体基因编码。a3、b2m为Ig超家族结构域小鼠b2微球蛋白基因在2号染色体MHCⅠ类分子及其编码基因的结构L:前导序列Tm：跨膜序列C：胞浆序列生物学功能：（1）参与内源性抗原的递呈（诱导对病毒感染细胞和肿瘤细胞的杀伤和溶解）；（2）作为CD8+T细胞的识