抗心律失常药-ppt课件

第二十一章抗心律失常药Antiarrhythmics概述心律失常（arrhythmia):心脏冲动形成和传导异常所致心动节律和频率的异常。正常心律：窦性心律(频率：60~100次/分)规则(每2个心动周期间隔时间均等)异于正常——过快或过慢或不规则（心肌兴奋冲动形成异常和/冲动传导异常）心律失常分类缓慢型(60次/分)窦性心动过缓、传导阻滞分I、II、III度传导阻滞治疗药物：阿托品、异丙肾上腺素快速型(100次/分）房性早搏、心动过速、心房扑动、心房纤颤、阵发性室上性心动过速室性早搏、室性心动过速、心室颤动。抗心律失常药治疗抗心律失常药的作用特点1、药物与作用部位：(1)作用于细胞膜离子通道:阻滞Na+通道：奎尼丁;轻度阻滞Na+通道，主要促k+外流：利多卡因等;阻滞Ca++通道：维拉帕米(异搏定);(2)拮抗心脏的交感效应:β受体阻滞药：普萘洛尔(心得安)。2、要有高度的选择性:要求既治疗心律失常,又不影响正常的心脏起搏、传导系统;3、但是,选择性是相对的,剂量过大时,可导致药源性心律失常;4、酸中毒、低血钾、心肌缺血时，治疗量也可诱发心律失常。因此，要正确、合理使用抗心律失常药，必须掌握心脏电生理特征、心律失常发生机制和药物作用机制。1.心肌细胞膜电位2.快反应和慢反应电活动3.膜反应性与传导速度4.有效不应期一、正常心肌电生理第一节、心律失常的电生理学基础一、心肌细胞膜电位静息电位（RP）：是指安静状态下心肌细胞膜两侧的电位差，一般是外正内负。膜内较膜外-90mv(心室肌、蒲氏纤维)膜“外正内负”约-90mv，其形成主要是膜内外离子浓度差，和各种离子通透性不同而产生的；此期与k+离子外流，Na+Ca++缓慢内流有密切关系。RapidinwardNa+current(INa)0INaMembraneNa+/K+ATPaseNa+K+2ICaSlowinwardCa++currentICa43OutwardK+currents(IKur;IKr;IKs;IK1)动作电位（actionpotential,AP）是指一个阈上刺激作用于心肌组织可引起一个扩布性的去极化膜电位波动。1OutwardK+currentsITo心室肌细胞AP的形成机制：0期：刺激↓RP↓↓阈电位↓激活快Na+通道↓Na+再生式内流↓Na+平衡电位（0期）快Na+通道(INa)：-70mV激活，-55mV失活，持续1-２ms，特异性强(只对Na+通透)，阻断剂(TTX)，激活剂(苯妥因钠)。0期按任意键显示动画21期：快Na+通道失活+激活Ito通道↓K+一过性外流↓快速复极化（1期）Ito通道：70年代认为Ito的离子成分为Cl-，现在认为Ito可被K+通道阻断剂（四乙基胺、4-氨基吡啶）阻断，Ito的离子成分为K+。1期Na+K+按任意键显示动画22期：O期去极达-40mV时已激活慢Ca2+通道+激活IK通道↓Ca2+缓慢内流与K+外流处于平衡状态↓缓慢复极化（2期=平台期）慢Ca2+通道：激活与失活比Na+通道慢，特异性不高：Ca2+（53%）、Na+（27%）、K+（20%）都通透，阻断剂：Mn2+和多种Ca2+阻断剂（异搏定）。2期Na+K+Ca2+K+按任意键显示动画23期：慢Ca2+通道失活+IK通道通透性↑↓K+再生式外流↓快速复极化至RP水平（3期）4期:因膜内[Na+]和[Ca2+]升高,而膜外[K+]升高→激活离子泵→泵出Na+和Ca2+,泵入K+→恢复正常离子分布。3期Na+K+Ca2+K+K+○泵按任意键显示动画2○泵3期.动作电位时程(actionpotentialduration,APD)指0相—3相末的时间，为膜电位恢复所需时间,其长短与膜对K+的通透性有关SA结细胞膜电位(mV)0-50200msecIfor起搏电流Ca2+通道K+通道窦房结细胞AP的形成窦房结AP：分0,3,4三个时期，无1期和2期。电位形成机制0期：当4期自动去极化达到阈电位→激活慢钙通道（Ica-L型）→Ca2+内流Ca2+Ca2+0期阈电位零电位按任意键显示动画1、23期：慢钙通道（Ica-L型）渐失活+激活钾通道（IK）→Ca2+内流↓+K+递减性外流（因钾通道的失活K+呈递减性外流）K+Ca2+3期按任意键显示动画1、24期：K+递减性外流+Na+递增性内流（If）+Ca2+内流（Ica-T型钙通道激活）→缓慢自动去极化K+具“自我”启动→“自我”发展→“自我”终止的离子流现象。Na+Ca2+4期按任意键显示动画1、2心脏的电位是每个心肌细胞在瞬时间电位的矢量和，所谓矢量，即指有大小和方向。心电图记录的是心肌除、复极过程中总的电位变化反映在左右两心房的去极化过程代表左右两心室去极化过程的电位变化反映心室复极（心室肌细胞3期复极）过程中的电位变化房室传导时间代表心室开始兴奋去极到完全复极到静息状态的时间代表心室各部分心肌细胞均处于动作电位的平台期心电图心肌细胞的动作电位表现为两种形式：心房肌、心室肌和浦肯野纤维的去极化，由Na+内流所致，去极迅速，传导速度快，静息电位高（-80～-95mV），属快反应细胞，其动作电位称为快反应电位。窦房结、房室结和有病变的快反应细胞的去极，由Ca2+内流所致，去极速度慢，传导速度也慢，静息电位低（-40～-70mV），属慢反应细胞，其动作电位称为慢反应电位。二.快反应和慢反应电活动快反应电活动慢反应电活动分布心房肌、心室肌、浦氏纤维窦房结、房室结静息电位大、稳定小、不稳定除极速度快，0相上升快，振幅大慢，0相上升慢，振幅小传导速度快，不易传导阻滞慢，易传导阻滞0相除极离子Na+内流Ca2+内流膜反应性：决定传导速度的重要因素。动作电位0相除极化速率(Vmax)决定传导性；一般膜电位（负值）大，0相上升速度快、振幅大，传导速度就快；反之则传导减慢。膜反应性是指不同的膜电位水平与其所激发的0相最大上升速率(Vmax)之间的关系药物可以通过增高或降低膜反应性，进而影响传导速度。V/s膜反应曲线300-100-65正常600奎尼丁-80三.膜反应性和传导速度四、有效不应期复极过程中膜电位恢复到-60至-50mV时，细胞才对刺激发生可扩布的动作电位。从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期（ERP，effectiverefractoryperiod），它反映钠通道恢复有效开放所需的最短时间。原因：是这段时间内膜电位绝对值太低，Na+通道完全失活，或刚刚开始复活，但还远远没有恢复到可以被激活的备用状态的缘故绝对不应期ARP：0相—-55mv，复极化初始阶段，心肌细胞对任何刺激都不引起反应。有效不应期ERP：0相—-60mv,膜电位复极至-60mV时，强刺激可使膜局部去极化，但不能传播为全面去极化的AP。它反映钠通道恢复有效开放所需的最短时间。相对不应期RRP：过了有效不应期（-60mv）到复极大部分完成（-80mv），特别大的阈上刺激可产生动作电位。此期内，期前激动所引起的收缩称过早搏动。1230ARPERPAPD020-20-40-60-80-100ERP与APD的关系（1）二者同向关系，ERP在APD内，若APD延长则ERP延长。（2）“ERP相对延长”指APD和ERP均缩短，但APD缩短更显著，即ERP/APD比值增加。在一个APD中，ERP的比值增大，就不易发生快速型心律失常。二、心律失常发生的电生理机制冲动形成异常自律性异常后除极与触发活动冲动传导异常传导阻滞折返（一）冲动形成障碍1、冲动形成异常--自律性增高：病因：电解质紊乱（高血钙、低血钾）、药物中毒交感神经活性增加，窦房结功能降低等.后果：异常自律性增高向周围组织扩布发生心律失常。自律性增高影响因素：(1)最大舒张电位水平(2)自动除极的速度(3)阈电位水平4期自动去极化的速度加快5/29/202129最大舒张电位与阈电位的距离：①阈电位下降；②最大舒张电位变小5/29/2021301.冲动形成异常（2）后除极与触发活动后除极(afterdepolarization)：在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极，其频率较快，振幅较小，呈振荡性波动，膜电位不稳定，容易引起异常冲动发放，这称为触发活动(triggeredactivity)。根据后除极发生的时间不同，可将其分为早后除极（earlyafterdepolarization,EAD)和迟后除极(delayedafterdepolarization,DAD).•早后除极（earlyafter-depolarization.EAD）发生在完全复极之前的2或3时相中，主要是由于Ca2+内流增多所引起的。由APD过度延长引起。诱发因素：延长APD的因素如药物，胞外低钾.早后除极所触发心律失常是Q-T间期延长并发生恶性心律失常（尖端扭转型心动过速）常见。钙拮抗-抑制钙内流，消除心律失常利多卡因-促进K+外向电流防止发生早后除极早后除极mVt(s)23早后除极迟后除极：（delayedafter-depolarization.DAD）发生在完全复极之后的4相中，是细胞内Ca2+过多，诱发短暂Na+内流所致。诱发因素：强心苷中毒，心肌缺氧，细胞外高钙.钙拮抗剂疗效较好。迟后除极mVt(s)44迟后除极2.冲动传导异常（1）单向性传导障碍：包括传导减慢、传导阻滞，如房室结传导或房室束支传导阻滞。由于房室传导主要由副交感神经控制，因此，一些房室传导阻滞可采用阿托品纠正。（2）折返激动(reentry)折返激动(reentry)是引发快速型心律失常的重要机制.折返是指一个冲动下传后，又顺着另一环型通路折回，并可再次兴奋原已兴奋过的心肌。A21正常冲动传导B单向阻滞区21单向阻滞和折返浦氏纤维末梢正常冲动传导、单向阻滞和折返形成正常冲动传导ABC折返激动的形成机制ABC促成折返的形成因素①心肌组织在解剖上存在环形传导通路；②在环形通路的某一点上形成单向传导阻滞，使该方向的传导中止，但在另一个方向上，冲动仍能继续传导；③回路传导的时间足够长，逆行的冲动不会进入单向阻滞区的不应期；④邻近心肌组织ERP长短不一。冲动的折返途径可能限定在非常小的心肌组织区域，如房室结或邻近心肌，也可发生在包括心房或心室壁的大部分区域。单个折返—早搏；连续折返—心动过速、扑动；多个微型折返—颤动。Ventricularprematurebeat（室性早搏）Atrialflutter（心房扑动）Atrialfibrillation（心房颤动）Ventricularfibrillation（心室纤颤）心律失常的发生离子通道功能亢进或低下，其原因是由于通道基因突变使蛋白质结构发生改变，造成细胞膜通道蛋白表达减少有关.目前第一个被肯定由基因缺陷引起的心肌复极异常的疾病，Q-T间期延长综合征（longQTsyndrome,LQTS）是由基因缺陷引起复极化异常的心肌细胞离子通道疾病，表现为心电图Q-T间期延长出现尖端扭转型室性心动过速并发生晕厥及猝死.3.离子通道基因突变导致心律失常第二节、抗心律失常药物的基本作用机制和分类降低自律性减少后除极消除折返1.降低自律性•促进3相K+外流---增加最大舒张电位--使其远离阈电位---自律性↓•抑制快反应细胞4相Na+内流---降低4相去极速率---自律性↓•抑制慢反应细胞4相Ca2+内流---降低4相去极速率----自律性↓2、减少后除极与触发活动减少早后除极的发生促进或加速复极;抑制早后除极的内向离子流（Ca2+)—钙拮抗剂.减少迟后除极所致的触发活动与细胞内Ca2+过多和短暂Na+内流有关，因此钙拮抗药和钠通道阻滞药对之有效3.改变膜反应性而改变传导性，终止或消除折返激动1、↑膜反应性，↑传导，取消单向传导阻滞，终止折返.2、↓膜反应性，减慢传导（β-R拮抗剂、钙通道阻滞药），变单向阻滞为双向阻滞而终止折返。AB单向阻滞的消除（利多卡因、苯妥因钠）双向阻滞（奎尼丁）AB4.延长不应期,终止及防止折返的发生1）延长ERP及APD