基因多态性对情绪调节神经回路的影响

心理科学进展2010,Vol.18,No.9,1440–1448AdvancesinPsychologicalScience1440基因多态性对情绪调节神经回路的影响*陈桃林罗跃嘉(北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室,北京100875)摘要随着脑成像和基因分析等新技术手段的综合运用,情绪调节的神经生物学基础研究有了很大进展。综述相关研究表明:情绪调节的神经回路涉及背侧-腹侧前额叶、前额叶-杏仁核和皮层-边缘系统的相互作用,这些神经回路受到5-羟色胺传运体(5-hydroxytryptaminetransporter,5-HTT)、儿茶酚转甲酶(Catechol-O-methyltransferase,COMT)和色氨酸羟化酶2(Tryptophanhydroxylase2,TPH2)等基因变异,以及不同基因多态之间交互作用的影响。情绪调节神经回路的功能出现障碍将导致情绪疾病的产生。关键词情绪调节;情绪障碍;神经回路;基因多态性;基因影像学分类号B845情绪调节(EmotionalRegulation)是人类重要的适应能力,也是个体对具有什么样的情绪、情绪什么时候发生、如何进行情绪体验与表达等施加影响的过程(Gross,1998)。良好的情绪调节能力对记忆(Richards&Gross,2000)、决策(Maga,Philips&Hosie,2008)、人际交往(Srivastava,McGonigal,Richardsetal.,2006)以及身心健康(Abelson,Liberzon,Young,etal.,2005)有着重要的促进作用,而不良情绪调节将引发冲动性攻击和暴力侵犯行为(Davidson,Putnam&Larson,2000)、抑郁、焦虑和强迫症等情绪障碍(Campbell-Sills&Barlow,2007)以及由此导致的自杀行为(Caspi,Sugden,Moffitt,etal.,2003)。近十年来,情绪是如何被调控的已经成为了情感神经科学(AffectiveNeuroscience)研究的前沿课题,越来越多不同学科领域研究者综合运用不同的研究方法,例如脑成像和基因分析等新技术手段,从社会行为、脑功能结构、细胞生理和分子基因等不同层次对情绪的产生和调控,以及情绪障碍发生发展的神经生物学机制进行了深入研究,获得了丰富的研究成果(Gross,2007;Ochsner&收稿日期:2009-07-02*国家自然科学基金重点项目(30930031)、科技部支撑计划(2009BAI77B01)、教育部创新团队(IRT0710)项目支持。通讯作者:罗跃嘉,E-mail:[e-mail],2005;Hariri&Holmes,2006)。本文通过文献综述,试图弄清情绪调节神经回路的结构和功能,以及不同基因多态性对其产生的影响。1情绪调节的神经回路1.1前额叶皮层的腹侧-背侧连接情绪调节与情绪的识别和产生是情绪加工重要的组成部分,三者既有紧密的联系又存在相对分离。从情绪的动物模型、人类脑损伤和脑功能成像等方面研究的结果表明,情绪的识别、产生和控制加工过程依赖于两个神经网络系统的功能整合:一个是腹侧系统(VentralSystem),它包括杏仁核、脑岛、腹侧纹状体、前扣带回和前额叶腹侧区,主要负责情绪的识别和产生,以及情绪的自动调节;另一个是背侧系统(DorsalSystem),它包括海马、前扣带回和前额叶背侧区,主要负责情绪状态的调控(Phillips,Drevets,Rauchetal.,2003a;2003b)。在这个背侧-腹侧系统中,前额叶皮层的背侧和腹侧连接是情绪调节关键的神经回路。前额叶背侧包括外侧前额叶(lateralprefrontalcortex,LPFC,BA44/45)和背外侧前额叶(dorsolateralprefrontalcortex,DLPFC,BA46),主要参与工作记忆和选择性注意等加工,前额叶腹侧主要包括眶额叶(orbitofrontalcortex,OFC,BA11/47)和腹内侧前额叶(ventromedialprefrontalcortex,VMPEC,BA10),主要参与情绪和反应抑制等加工。在情绪识别和产生阶段,前额叶的腹侧区首第18卷第9期基因多态性对情绪调节神经回路的影响-1441-先会对情绪行为进行无意识的自动调节,以抑制杏仁核等脑区对情绪刺激产生过度的反应,实现机体的自我保护功能;当情绪行为与现实情境不适应的时候,前额叶皮层的背侧区将负责对情绪行为和状态进行有意识的认知调控,通过运用先前情绪反应的学习经验,引导当前情绪状态朝着目标状态发展,昀终使得个体的情绪体验和情绪行为符合当前情境的社会性需要(Davidson&Irwin,1999)。另外,扣带回背侧和腹侧区在情绪控制加工中也存在功能差异,扣带回背侧包括扣带回的尾侧和背侧区(caudalanddorsalregion,rACC,BA24/32),扣带回腹侧包括扣带膝下部和膝前部(subgenualandpregenualanteriorgyrus,dACC,BA24/25)。在情绪冲突控制任务中,扣带回背侧负责情绪冲突的监控,而扣带回腹侧主要参与情绪冲突问题的解决(Egneretal.,2007)。1.2前额叶与杏仁核的连接前面所述的背侧-腹侧框架,尽管能解释很多研究结果,但并不能完全反映神经系统不同水平的情绪调节,参与情绪感知加工的皮层下主要脑区还受到前额叶皮层的直接调控,其中前额叶与杏仁核的连接被认为是情绪调节昀重要的神经回路(Haririetal.,2006;Gross,2007)。前额叶皮层通过对情绪刺激意义的推理与重构,并利用不同的情绪调节策略,对情绪发生发展进行有意识的主动调节。众多研究也证明了前额叶-杏仁核在情绪调节中的相互作用关系,即对负性情绪的减弱调节将导致前额叶活动的增强和杏仁核活动的降低。例如,在一项探讨情绪认知控制的神经基础的fMRI研究中,Ochsner等人(2002)要求被试对高度负性情绪图片进行认知重评(CognitiveReappraisal),即对情绪图片进行非情绪性替代解释。结果显示认知重评降低了被试负性情绪的主观体验,也导致杏仁核和内侧眶前额叶活动的降低,以及前额叶外侧和内侧区活动的增加,这表明前额叶皮层参与了认知重评加工。脑成像数据表明不同情绪调节策略有共同的和各自独立的神经系统,前额叶具体哪些区域以哪种方式对杏仁核进行调节,这依赖于各自调控的目标和所采用的调节策略(Ochsner,Ray,Cooperetal.,2004)。前额叶与杏仁核之间的连接出现异常将导致情绪疾病的发生。Coccaro等人(2007)给间歇性爆发障碍(IntermittentExplosiveDisorder,IED)被试呈现愤怒面孔图片,相比健康对照组被试,IED组被试表现出杏仁核活动的超常反应和眶前额叶活动的降低,通过fMRI扫描发现IED组被试的杏仁核和眶前额叶的连接性反应较弱,这说明杏仁核与前额叶连接功能可能出现的障碍和冲动性攻击行为之间存在着某种实质的联系。通过脑成像功能连接分析(FunctionalConnectivityAnalysis),即评估一个脑区活动的程度与另一个脑区活动的相关程度,Hariri等人(2000)确认了腹外侧前额叶对杏仁核的调节关系。用类似范式开展的神经心理学研究表明,前额叶与杏仁核的连接障碍可能是造成情绪障碍患者行为抑制能力差的主要原因(Altshuler,Bookheimer,Townsendetal.,2005;Blumberg,Leung,Skudlarskietal.,2003)。1.3皮层与边缘系统的相互作用在总结动物情绪和人类情绪脑成像研究的基础上,Ochsner等人(2004;2007)以自下而上和自上而下的观点构建了情绪调节的神经结构模型(见图1)。该模型认为情绪调节涉及不同层次的多种评价系统的交互作用,大脑神经网络一方面用自下而上的方式编码刺激的情绪属性,对不同类型情绪进行评价加工,从而产生不同的情绪反应,另一方面也以自上而下的方式执行对情绪刺激的评价和情绪表达或体验的控制。在结构上,自下而上的情绪产生系统处在皮层后部和皮层下区域,其主要结构包括基底核和杏仁核等边缘系统;而自上而下的情绪控制系统位于大脑的皮层区域,主要是额叶区,且包含有两种不同类型的系统,第一类系统是自上而下的描述性评价系统(Description-BasedAppraisalSystem,DBAS),包括背侧前额叶和扣带区,负责对刺激的联系、情绪的特征和状态等产生心理描述;另一类系统是自上而下以结果为基础的评价系统(Outcome-BasedAppraisalSystem,OBAS),包括眶前额叶、腹侧前额叶和扣带区,负责表征情绪反应的选择与结果之间的联系(Ochsner&Gross,2007)。DBAS和OBAS一起参与对皮层下情绪反应执行不同类型的控制。DBAS运用高水平认知功能来调节情绪,相反,OBAS则通过被动的条件性和工具性学习获得的行为模式对情绪进行调节,但是这两个系统的不同成分如何对不同类型情绪进行不同的控制还不清楚,这些系统如何与其它-1442-心理科学进展2010年图1Ochsner和Gross(2007)提出的情绪调节神经结构模型系统相互作用,如何参与非情绪的“冷”控制,如何在积极的调节控制中发挥作用等问题还有待进一步的研究。归纳起来,背侧前额叶和腹侧前额叶连接,前额叶和杏仁核连接,皮层-边缘系统连接构成了情绪调节的主要神经回路,不同神经回路在情绪调节的神经网络系统中起着不同的作用,其他的一些直接和间接的神经网络,网络中具体节点的内部关系也对情绪调节产生重要的影响(Taylor,Liberzon,2007),如果情绪调节神经回路的结构和功能出现障碍将容易导致情绪疾病的产生。这些研究成果使得我们对情绪调节的神经基础有了新的认识,然而要弄清情绪控制信息在这些回路中的运行过程,参与情绪调节的神经回路之间是如何相互作用的,还需进一步从细胞、基因等微观层次上理解情绪调节的神经生物学作用机制。2基因多态性对情绪调节神经回路的影响近年来,人们对基因多态性或基因变异在大脑结构和功能变化中所起的作用越来越感兴趣。基因变异导致特定神经结构的发展出现遗传差异,而这些差异会影响神经元的信息传递,昀终使得这些脑区更有可能出现异常,因此,基因的功能多态性在一定程度上调控着特定行为的结果。在传统的基因与行为关联研究的基础上,随着后基因时代认知神经科学的发展,一种新近发展迅速的基因影像学研究方法在“基因与脑”和“脑与行为”之间架起一座“看得见的桥梁”,使得人们可以在脑结构层次上以更少的被试,更客观的测量手段理解基因对行为的影响。基因影像学(ImagingGenetics)运用生理影像技术作为表型分析来评价基因的变异情况,探讨基因是如何影响大脑的神经结构和功能,以及由此导致的心理病理(Hariri,Drabant&Weinberger,2006)。正是以此为研究方法,不同领域研究者考察了不同基因多态对情绪加工脑区及其神经信息传递的影响,使得情绪调节神经回路的研究获得了突破性进展。2.15-羟色胺传运体大脑中一种名为5-羟色胺(5-hydroxytrypta-mine,5-HT)的化学物质在调节人的情绪方面有着重要的作用,5-羟色胺的活动像其他单胺类神经递质一样,是由细胞质膜里的5-羟色胺转运体(5-hydroxytryptaminetransporter,5-HTT)来调节的。随着5-羟色胺的释放,位于突触前的5-羟色胺转运体把5-羟色胺返回细胞用于再循环或降低代谢率。在正常的生理条件下,5-羟色胺运转体的重摄取是清除细胞外5-羟色胺的主要手段,它通过调节突触后受体介导信号的作用量和作用时间,调控着情绪加工脑区神经元信息传递的正常活动(Canli&Lesch,2007)。因此,5-羟色胺转运体是情绪调节的重要的候选基因,获得了较多研究关注(见