牛胰岛素

牛胰岛素分子是一条由21个氨基酸组成的A链和另一条由30个氨基酸组成的B链，通过两对二硫链连结而成的一个双链分子，而且A链本身还有一对二硫键。牛胰岛素结构A链：H2N-甘-异亮-缬-谷-谷酰-半胱-半胱-苏-丝-异亮-半胱-丝-亮-酪-谷酰-亮-谷-天冬酰-酪-半胱-天冬酰-COOHB链：H2N-苯丙-缬-天冬酰-谷酰-组-亮-半胱-甘-丝-组-亮-缬-谷-丙-亮-酪-亮-缬-半胱-甘-谷-精-甘-苯丙-苯丙--酪-苏-脯-赖-丙-COOHS-Sss-SS为什么牛胰岛素对患者有那么大的作用？这必须从牛胰岛素的作用机理谈起。（一）调节糖代谢胰岛素能促进全身组织对葡萄糖的摄取和利用，并抑制糖原的分解和糖原异生，因此，牛胰岛素有降低血糖的作用。胰岛素分泌过多时，血糖下降迅速，脑组织受影响最大，可出现惊厥、昏迷，甚至引起胰岛素休克。相反，胰岛素分泌不足或胰岛素受体缺乏常导致血糖升高；若超过肾糖阈，则糖从尿中排出，引起糖尿；同时由于血液成份中改变(含有过量的葡萄糖),亦导致高血压、冠心病和视网膜血管病等病变。牛胰岛素降血糖是多方面作用的结果：（1）促进肌肉、脂肪组织等处的靶细胞细胞膜载体将血液中的葡萄糖转运入细胞。（2）通过共价修饰增强磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP浓度，从而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。（3）通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶激活，加速丙酮酸氧化为乙酰辅酶A，加快糖的有氧氧化。（4）通过抑制PEP羧激酶的合成以及减少糖异生的原料，抑制糖异生。（5）抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶，减缓脂肪动员，使组织利用葡萄糖增加。（二）调节脂肪代谢关于胰岛素医学文献牛胰岛素能促进脂肪的合成与贮存，使血中游离脂肪酸减少，同时抑制脂肪的分解氧化。胰岛素缺乏可造成脂肪代谢紊乱，脂肪贮存减少，分解加强，血脂升高，久之可引起动脉硬化，进而导致心脑血管的严重疾患；与此同时，由于脂肪分解加强，生成大量酮体，出现酮症酸中毒。（三）调节蛋白质代谢胰岛素一方面促进细胞对氨基酸的摄取和蛋白质的合成，一方面抑制蛋白质的分解，因而有利于生长。腺垂体生长激素的促蛋白质合成作用，必须有胰岛素的存在才能表现出来。因此，对于生长来说，胰岛素也是不可缺少的激素之一。（四）其它功能牛胰岛素可促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入细胞内；可促进脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷。消炎作用糖尿病和动脉粥样硬化同是一种炎症性疾病，重危患者如急性心肌梗死、脑出血、败血症、烧伤等，即使没患糖尿病也会发生应激性高血糖反应。国外对181例重危牛胰岛素制成药品患者采了静脉输注胰岛素，死亡率下降了43％。一周后，C-反应蛋白、炎症因子和一氧化氮明显下降。这说明胰岛素具有保护血管内皮，减少脂质浸润，抑制血管壁炎症，防止脏器功能衰竭。抗动脉硬化作用载脂蛋白E基因缺陷是引起动脉硬化的原因。因此临床上可以使用牛胰岛素，不必担心胰岛素会加重动脉粥样硬化的发生。还有人进行了胰岛素口服治疗动脉粥样硬化的试验，结果硬化块减少，硬化面积下降22％-37％，由于口服胰岛素已被胃液破坏，失去降糖作用，故而抗动脉粥样硬化与胰岛素抗炎和保护内皮细胞作用有关，与降糖作用无关。抗血小板聚集作用正常的血管内皮细胞具有抗血小板聚集作用，一般不会发生动脉粥样硬化，而高血糖、高血脂、高血压会激活内皮细胞的氧化应激反应，损伤内皮，血小板的聚集作用起到了推波助澜的作用。牛胰岛素的降血糖作用间接起到了保护内皮细胞作用。治疗骨质增生牛胰岛素可增强成骨细胞活性，合成胶原纤维，促使骨质对氨基酸的摄取，牛胰岛素还可促使维生素D的合成和钙和吸收，有利于骨质形成，最适合糖尿病合并骨质疏松的治疗。治疗精神疾病牛胰岛素低血糖疗法主要用于中毒性精神病的精神错乱和震颤性谵妄，对焦虑、紧张和神经衰弱也有效。不同类别的牛胰岛素也有不同的作用。（牛）胰岛素分为三种类型，即中长效牛胰岛素、短效牛胰岛素、专降餐后血糖的超短效牛胰岛素。中长效牛胰岛素也称为预混胰岛素，是把短效胰岛素和中效胰岛素按不同比例混合形成的。它的起效时间为1小时～2小时，持续时间为12小时左右，一天注射两次，一般的2型糖尿病患者都适合，但需要在注射后半小时之后才可吃饭。短效牛胰岛素适合于血糖不容易控制的人群，以及餐后血糖特别高的人群。他关于胰岛素医学文献们在临睡前还需再加一次中长效胰岛素，以维持夜间的基础胰岛素需要量，保持夜间血糖平稳。注射后20分钟～30分钟起效，持续时间为4小时～6小时，一天需要注射3次～4次。它的特点是见效快，浓度大，单位时间内降糖效果强，可以皮下、肌肉或静脉注射。专降餐后血糖的牛胰岛素起效特别快，10分钟之后就开始起作用了，它是专门针对餐后血糖高的患者，在注射完毕后即可吃饭。它的持续时间也较其他胰岛素短，为1小时～2小时。•消炎作用•抗动脉硬化作用•抗血小板聚集作用•治疗骨质增生•治疗精神疾病胰岛素是一种由胰腺的胰岛乙细胞分泌的蛋白质类激素，它由A、B两条肽链，共26种51个氨基酸组成,并含有3个二硫键。在人体十二指肠旁边，有一条长形的器官，叫做胰腺。在胰腺中散布着许许多多的细胞群，叫做胰岛。胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。不同种族动物（人、牛、羊、猪等）的胰岛素功能大体相同，成分稍有差异。人的胰腺每日可产生1～2毫克胰岛素，进食后其分泌量增加。体内缺少胰岛素会引起代谢障碍，特别是使细胞不能有效地利用葡萄糖,造成血液中葡萄糖含量升高,过多的糖随尿排出；糖尿病即因此得名。目前全世界有超过2.5亿名糖尿病患者，正是胰岛素给他们带来重生的希望。胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素，能促进全身组织对葡萄糖的摄取和利用，并抑制糖原的分解和糖原异生，因此，胰岛素有降低血糖的作用。胰岛素分泌过多时，血糖下降迅速，脑组织受影响最大，可出现惊厥、昏迷，甚至引起胰岛素休克。相反，胰岛素分泌不足或胰岛素受体缺乏常导致血糖升高；若超过肾糖阈，则糖从尿中排出，引起糖尿；同时由于血液成份中改变(含有过量的葡萄糖),亦导致高血压、冠心病和视网膜血管病等病变。胰岛素还能促进脂肪的合成与贮存，使血中游离脂肪酸减少，同时抑制脂肪的分解氧化。胰岛素缺乏可造成脂肪代谢紊乱，脂肪贮存减少，分解加强，血脂升高，久之可引起动脉硬化，进而导致心脑血管的严重疾患；与此同时，由于脂肪分解加强，生成大量酮体，出现酮症酸中毒。时至今日，可以毫不夸张地说，胰岛素拥有最多的“蛋白质之最：”从１９５８年开始，中国科学院上海生物化学研究所、中国科学院上海有机化学研究所和北京大学生物系三个单位联合，以钮经义为首，由龚岳亭、邹承鲁、杜雨花、季爱雪、邢其毅、汪猷、徐杰诚等人共同组成一个协作组，在前人对胰岛素结构和肽链合成方法研究的基础上，开始探索用化学方法合成胰岛素。经过周密研究，他们确立了合成牛胰岛素的程序。早在１９４８年，英国生物化学家桑格就选择了一种分子量小，但具有蛋白质全部结构特征的牛胰岛素作为实验的典型材料进行研究。于１９５２年搞清了牛胰岛素的Ｇ链和Ｐ链上所有氨基酸的排列次序以及这两个链的结合方式。次年，他宣布破译出由１７种５１个氨基酸组成的两条多肽链牛胰岛素的全部结构。这是人类第一次搞清一种重要蛋白质分子的全部结构。桑格也因此荣获１９５８年诺贝尔化学奖。第一步，探索把天然胰岛素的A、B两条链，重新组合成为胰岛素的可能性。研究小组在1959年突破了这一关，重新组合的胰岛素结晶和天然胰岛素结晶的活力相同、形状一样；第二步，分别合成胰岛素的两条链，并用人工合成的B链同天然的A链接合生成半合成的牛胰岛素，这一步在1964年获得成功；第三步，经过半合成考验的A链与B链相结合后，通过小鼠惊厥实验证明了纯化结晶的人工合成胰岛素确实具有和天然胰岛素相同的活性。我国科学工作者在进行牛胰岛素的合成实验人工合成牛胰岛素是科学上的一次重大飞跃，它标志着人工合成蛋白质时代的开始；是生命科学发展史上一个新的重要里程碑．在揭示生命奥秘的伟大历程中迈进了可喜的一大步。同时，它也是中国自然科学基础研究的重大成就。人工牛胰岛素的合成，标志着人类在认识生命、探索生命奥秘的征途上迈出了重要的一步。在1965年９月１７日我国完成了结晶牛胰岛素的全合成。经过严格鉴定，它的结构、生物活力、物理化学性质、结晶形状都和天然的牛胰岛素完全一样。这是世界上第一个人工合成的蛋白质，为人类认识生命、揭开生命奥秘迈出了可喜的一大步。这项成果获1982年中国自然科学一等奖。1953年，英国人F.SangerSanger由于测定了牛胰岛素的一级结构而获得1958年诺贝尔化学奖。中国首次成功合成人工牛胰岛素结晶之后，许多科学家来信表示祝贺。在1966年4月举行的华沙欧洲生化学会联合会议上，我国的人工合成胰岛素工作成了参加会议的科学家们的中心话题，“美、英、法、意、荷、比、挪威、瑞典、芬兰、奥地利等国的著名科学家都祝贺我们取得了伟大成果。”一些著名科学家特意造访了上海生化所。法国巴黎科学院院士特里亚教授来了，他说：“这是很好的合作项目，可以获得诺贝尔奖。”诺贝尔奖获得者英国的肯德鲁（J.C.Kendrew）教授也于“文革”初期特意参观了上海生化所。最令人关注的是，瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席蒂斯利尤斯（A.Tliselius）教授也于1966年4月到了中国。他说：“你们第一次人工合成胰岛素十分令人振奋，向你们祝贺。美国、瑞士等在多肽合成方面有经验的科学家未能合成它，但你们在没有这方面专长人员和没有丰富经验的情况下第一次合成了它，使我很惊讶。”所有这一切，都让人把诺贝尔奖和胰岛素研究联系起来。在中科院的研究过程中，由邹承鲁领导的小组在1959年国庆前，已经将天然胰岛素拆开后再重合的活力稳定地恢复到原活力的5％－10％。但是出于保密考虑，该成果并未发表。1960年，加拿大的两位科学家迪克松（G.H.Dixon）和沃德洛（A.C.Wardlaw）在《自然》杂志上发表了类似结果。虽然他们只恢复了1％－2％的活力，成绩远比不上中国同行，但在发表时间上抢到了我国科学家的前面。1959年底，上海生化所的张友尚等人找到了一个合适的提纯方法，得到了和天然胰岛素结晶一致的重合成胰岛素的结晶。由两条变性的链可以得到有较高生物活力的重合成胰岛素的结晶，这一结果具有非常重大的理论意义。但又是基于上述保密要求，中国科学家仍未能及时发表此成果。1961年，美国科学家安芬森（C.B.Anfinsen）发表了一项与天然胰岛素拆、合、重结晶类似的、相对而言较为简单的工作，即核糖核酸酶的二硫键的拆开和重新连接恢复酶活性因此而获得了1972年的诺贝尔化学奖。由于保密要求过于严厉，严重阻碍了国际同行对我国科学家的成就的承认，不可避免地挫伤了我国科学家的工作积极性。但在当时，各相关单位的工作气氛还是比较好的，成就也是比较重大的。1972年杨振宁访问上海生化所。他明确提出要为胰岛素工作提名诺贝尔奖，但被婉拒。1978年9月，杨振宁向邓小平表示，愿意为胰岛素合成工作提名诺贝尔奖。10月，他又向周培源提及此事。周培源向聂荣臻副总理汇报了此事。稍后，瑞典皇家科学院诺贝尔化学奖委员会写信给上海生化所所长王应睐，请他推荐诺贝尔化学奖金候选人名单。与此同时，另一位著名的美籍华裔逻辑学家王浩教授也主动提出要为我们的胰岛素工作提名诺贝尔奖。中央领导非常重视这些建议。接受指示后，1978年12月中国科学院召开了一个为期近10天的“胰岛素人工全合成总结评选会议”。会议主要目的是为了确定诺贝尔奖候选人。经过长时间的小组讨论和多方面考虑，“最后推荐钮经义同志代表我国参加人工全合成研究工作的全体人员申请诺贝尔奖金。”此后，杨振宁、王浩、王应睐分别向诺贝尔奖金委员会推荐。但出乎国人意料的是，这项成果没能获奖。现在看来，人工合成胰岛素的工作未能获诺贝尔奖有令人惋惜之处，却也并不值得怨天尤人。一项科学发现，发明的价值是无法用金钱荣誉来