抗心绞痛药.ppt

第二十八章抗心绞痛药2大纲要求了解：心绞痛发病与心肌供需平衡的关系。掌握：硝酸酯类、受体阻断药、钙拮抗药的药理作用、作用机制、临床应用、联合用药及主要不良反应。3讲授目录第一节概述第二节硝酸酯类第三节β肾上腺素受体阻断药第四节钙通道阻滞药复习题4第一节概述心绞痛（anginapectoris）是因冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合征，其典型临床表现为阵发性的胸骨后压榨性疼痛并向左上肢放散。心绞痛的主要病理生理机制是心肌暂时性缺血缺氧，代谢产物在心肌聚集，刺激心肌自主神经传入纤维末梢引起疼痛。5Therightandleftcoronaryarteries,thefirstbranchesoftheaorta,carrybloodtomostofthemyocardium.第一节概述一、心绞痛病理生理机制——冠状动脉6室内压室内容积二、心肌供氧与需氧的关系冠脉血流心肌收缩力心率心室壁张力Arrhythmias心肌缺血胸痛LVDysfunctionO2demandO2supply灌注压血流量侧支循环第一节概述7三、心绞痛的分类①劳累性心绞痛（anginaofeffort)②自发性心绞痛（anginapectorisatrest）③混合性心绞痛（mixedpatternofangina）第一节概述8四、抗心绞痛药作用机制1舒张血管、↓心率、↓左室舒张末压→↓耗氧。2舒张冠脉，促进侧支循环/血流重分布→冠脉供血↑→↑供氧。3促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢。第一节概述9五、ClassificationofAntianginalDrugs1、Nitrateesters：硝酸甘油、硝酸异山梨酯2、-adrenergicblockers：普萘洛尔3、Calciumchannelblockers：硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓第一节概述10五、ClassificationofAntianginalDrugs1.Nitrateesters：硝酸甘油、硝酸异山梨酯2.-adrenergicblockers：普萘洛尔3.Calciumchannelblockers：硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓第一节概述11思考题1、简述硝酸甘油、普萘洛尔、硝苯地平的药理作用、作用机制、临床应用。2、简述抗心绞痛药物分类及代表药。12第二节硝酸酯类硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸异山梨酯（isosorbidedinitrate）单硝酸异山梨酯（isosorbidemononitrate）硝酸甘油戊四硝酯硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯13硝酸甘油（nitroglycerin）【体内过程】1口服利用度低，生物利用度仅8%。2舌下含服，可避过“首过效应”，1-2min起效，疗效持续20-30min，t1/2为2-4min。3也可经皮肤吸收。第二节硝酸酯类14心肌耗氧量【药理作用】硝酸甘油（nitroglycerin）1降低心肌耗氧量小剂量：扩张静脉血管—降低心脏前负荷大剂量：舒张动脉血管—降低心脏后负荷2扩张冠状动脉，增加缺血区的血液灌注3降低左室充盈压，增加心内膜供血，改善左室顺应性扩张静脉—减少回心血流量—降低心室内压扩张动脉—降低心室壁张力—增加心内膜灌注压综上——有利于心内膜供血。4保护缺血的心肌细胞，减轻缺血损伤NO、PGI2、CGRP第二节硝酸酯类15【作用机制】硝酸甘油（nitroglycerin）血中硝酸酯NO增加CGMP肌球蛋白轻链去磷酸化血管平滑肌松弛第二节硝酸酯类16+-MLC鸟苷酸环化酶*++-图28-3血管平滑肌舒缩的调节及硝酸酯类和钙通道阻滞药作用机制示意图Ca2+Ca2+通道细胞内Ca2+钙调蛋白Ca2+-钙调蛋白复合物MLCKMLCK*+MLCMLC-PO4肌动蛋白平滑肌收缩Ca2+通道阻滞药ATPcAMPMLCK-(PO4)2硝酸酯类、亚硝酸酯类、血管内皮细胞NOβ2–R激动剂谷胱甘肽转移酶++鸟苷酸环化酶活化GTPcGMPGMPPDE细胞内Ca2+释放、细胞外Ca2+内流细胞内Ca2+减少血管平滑肌舒张+—第二节硝酸酯类17硝酸甘油（nitroglycerin）【临床应用】1、舌下含服能迅速缓解各种类型心绞痛。2、静脉给药——急性心肌梗死者。3、用于心衰的治疗。4、用于急性呼吸衰竭及肺动脉高压的患者。【不良反应】1、血管舒张作用所致的不良反应：1）暂时性面颊部皮肤潮红；波动性头痛；眼内压升高。2）大剂量—直立性低血压及晕厥。3）剂量过大——加重心绞痛发作。血压过度降低—兴奋交感神经—增加心率—增加心肌收缩力。2、耐受性。3、超剂量——高铁血红蛋白血症。第二节硝酸酯类18第三节β肾上腺素受体阻断药【抗心绞痛作用】1降低心肌耗氧量；2改善心肌缺血区供血；3其他:促进氧合血红蛋白解离→↑组织供氧。促进葡萄糖的摄取和利用;减少心肌游离脂肪酸含量。19【临床应用】1用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛。2对伴有心律失常及高血压者尤为适用。3降低近期有心肌梗死者心绞痛的发病率和死亡率。4药物：普萘洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔等。第三节β肾上腺素受体阻断药20β受体拮抗药和硝酸酯类合用:协同降低耗氧量;β受体拮抗药能对抗硝酸酯类所引起的反射性心率加快和心肌收缩力增强;硝酸酯类可缩小β受体拮抗药所致的心室容积增大和心室射血时间延长;合用时用量减少，副作用也减少。第三节β肾上腺素受体阻断药21【注意事项】1应从小量开始逐渐增加剂量；2停用β受体拮抗药时应逐渐减量；3变异型心绞痛不宜应用；4心功能不全、支气管哮喘、哮喘既往史及心动过缓者不宜应用；5血脂异常者禁用。第三节β肾上腺素受体阻断药22第四节钙通道阻滞药对冠脉痉挛所致变异型心绞痛最有效，也用于稳定型及不稳定型心绞痛。对伴有哮喘和阻塞性肺病更合适。【抗心绞痛作用及机制】1．降低心肌耗氧量2．舒张冠状血管3．保护缺血心肌细胞4．抑制血小板聚集23第四节钙通道阻滞药【临床应用】钙通道阻滞药用于治疗各型心绞痛。与β受体拮抗药相比有如下优点：①变异型心绞痛是最佳适应证；②适于心肌缺血伴支气管哮喘者；③较少诱发心衰；④适于心肌缺血伴外周血管痉挛性疾病者。24第四节钙通道阻滞药药物:硝苯地平（nifedipine）维拉帕米（verapamil）地尔硫zhuo（diltiazem）哌克昔林（perhexiline）普尼拉明（prenylamine）25第五节其他抗心绞痛药物卡维地洛卡维地洛（carvedilol）β1、β2和α受体阻断药，又具有一定的抗氧化作用，故可用于心绞痛、心功能不全和高血压的治疗。吗多明吗多明（molsidomine）代谢产物作为NO的供体，释放NO，发挥与硝酸酯类相似的作用。舌下含服或喷雾吸入用于稳定型心绞痛或心肌梗死伴高充盈压者疗效较好。26第五节其他抗心绞痛药物尼可地尔尼可地尔（nicorandil）是K+通道激活剂，既有激活血管平滑肌细胞膜K+通道，促进K+外流，使细胞膜超极化，抑制Ca2+内流作用，还有释放NO，增加血管平滑肌细胞内cGMP生成的作用。使冠脉血管扩张，减轻Ca2+超载对缺血心肌细胞的损害。主要适用于变异型心绞痛和慢性稳定型心绞痛，且不易产生耐受性。同类药还有吡那地尔（pinacidil）和克罗卡林（cromakalim）。27非缺血区缺血区对照硝酸酯类的效应非缺血区缺血区输送血管阻力血管2扩张冠状动脉，增加缺血区的血液灌注第二节硝酸酯类28硝酸甘油（nitroglycerin）【不良反应】硝酸甘油产生耐受的机制：1）血管平滑肌细胞NO发生障碍；（血管耐受）硝酸酯类使细胞内-SH氧化—-SH消耗。2）伪耐受：硝酸酯类扩张血管—血压下降—交感神经兴奋—NA释放增加—RAAS系统激活—水纳潴留。解决办法：p278第二节硝酸酯类291降低心肌耗氧量：阻断β-R→心率↓及收缩力↓→耗氧↓收缩力↓→射血时间相对↑→心室容积↑→耗氧↑（缺点）。总耗氧↓第三节β肾上腺素受体阻断药2改善缺血区血供：耗氧↓→非缺血区血管阻力↑，缺血区血管舒张→血流流向缺血区↑供血；心率↓、舒张期延长，利于冠脉灌注和血流向内膜缺血区。30第四节钙通道阻滞药1降低心肌耗氧量：1）舒张血管，降低外周阻力，↓后负荷2）↓心率，↓收缩力；3）拮抗交感活性2舒张冠状血管1）舒张冠脉中较大的输送血管及小阻力血管。2）对于痉挛的血管—解除痉挛。3）增加侧支循环，改善缺血区的供血和供氧。31第四节钙通道阻滞药3保护缺血心肌:↓Ca2+超载；↓组织ATP分解，↓黄嘌呤氧化酶激活和继发性氧自由基产生；抑制缺血时cAMP堆积。